基于PurePep® Easy Clean技術(shù)的多肽合成介紹及其應(yīng)用展望

在多肽藥物領(lǐng)域，特別是 GLP-1 受體激動(dòng)劑市場(chǎng)蓬勃發(fā)展的當(dāng)下，生產(chǎn)效率已成為競(jìng)爭(zhēng)的關(guān)鍵。Berger 等人在《Chimica Oggi - Chemistry Today》上發(fā)表的研究，以利拉魯肽為例，提出了重新審視傳統(tǒng)多肽純化工藝的必要性。
 

圖 1 . 利拉魯肽的二維和三維結(jié)構(gòu)。a. 利拉魯肽的氨基酸序列（PubChem）編號(hào)從 7 至 37。此序列示意圖基于 Knudsen 和 Lau（2019 年）的研究信息繪制。氨基酸修飾以黃色高亮顯示，DPP4 切割位點(diǎn)以剪刀符號(hào)標(biāo)注。b. 利拉魯肽的三維結(jié)構(gòu)展示了 NMR 集合結(jié)構(gòu)中的一個(gè)模型（PDB 編號(hào) 4apd，Steengaard 等，2013 年）

傳統(tǒng)工藝的挑戰(zhàn)
據(jù) Fierce Pharma 數(shù)據(jù)，2024 年 GLP-1 受體激動(dòng)劑年銷(xiāo)售額接近 500 億美元。制造商面臨著開(kāi)發(fā)高效、低成本生產(chǎn)工藝以滿(mǎn)足激增需求的巨大壓力。然而，傳統(tǒng)的色譜純化技術(shù)雖然有效，但在規(guī)�；�生產(chǎn)中暴露出顯著問(wèn)題：

• 高溶劑消耗增加運(yùn)營(yíng)成本
• 擴(kuò)展性受限影響產(chǎn)能
• 復(fù)雜修飾肽處理困難導(dǎo)致通量降低
• 龐大的基礎(chǔ)設(shè)施需求推高資本支出

革新方案：PurePep® Easy Clean (PEC) 技術(shù)
該研究引入了創(chuàng)新的正交純化技術(shù) ——PurePep® Easy Clean (PEC)，并展示了其在利拉魯肽生產(chǎn)中的應(yīng)用。這種“捕獲 - 釋放”方法通過(guò)提供與傳統(tǒng)色譜互補(bǔ)的正交途徑，展現(xiàn)出多方面的戰(zhàn)略?xún)?yōu)勢(shì)：

• 操作效率：成功實(shí)現(xiàn)復(fù)雜修飾肽的高效純化，同時(shí)保持產(chǎn)品質(zhì)量。
• 規(guī)�；�能力：從實(shí)驗(yàn)室規(guī)模到克級(jí)生產(chǎn)的無(wú)縫放大，批次間結(jié)果一致，質(zhì)量穩(wěn)定。

成本效益分析
研究對(duì) PEC 技術(shù)在生產(chǎn)場(chǎng)景中的經(jīng)濟(jì)可行性進(jìn)行了深入分析：

• 材料成本：在多公斤級(jí)規(guī)模下，一次性材料成本與傳統(tǒng)方法相當(dāng)，溶劑消耗顯著降低，基礎(chǔ)設(shè)施需求更少。
• 生產(chǎn)效率：使用 PEC 技術(shù)，制造商每天單次運(yùn)行可處理約 5 摩爾（約 6 公斤）預(yù)純化利拉魯肽，每公斤純化肽消耗約 1,500 升溶劑。相比之下，傳統(tǒng) 60 厘米直徑 HPLC 系統(tǒng)每公斤需約 5,000 升溶劑。

戰(zhàn)略意義
對(duì)于進(jìn)入或擴(kuò)展多肽藥物領(lǐng)域的企業(yè)，采用捕獲 - 釋放等創(chuàng)新純化技術(shù)可帶來(lái)以下關(guān)鍵優(yōu)勢(shì)：

• 基礎(chǔ)設(shè)施投資：降低資本支出，減少設(shè)施空間需求，簡(jiǎn)化規(guī)�；�路徑。
• 操作靈活性：易于處理復(fù)雜肽，適應(yīng)不同生產(chǎn)規(guī)模，減少對(duì)專(zhuān)用設(shè)備的依賴(lài)。
• 可持續(xù)性效益：減少溶劑使用，降低環(huán)境影響，提升工作場(chǎng)所安全性。

展望未來(lái)
隨著多肽藥物市場(chǎng)，尤其是 GLP-1 領(lǐng)域的持續(xù)增長(zhǎng)，生產(chǎn)效率將愈發(fā)成為市場(chǎng)成功的決定因素。研究表明，像 PEC 這樣的正交純化技術(shù)能為企業(yè)提供顯著的競(jìng)爭(zhēng)優(yōu)勢(shì)，尤其適合希望進(jìn)入或擴(kuò)大該領(lǐng)域的企業(yè)。

對(duì)于評(píng)估多肽生產(chǎn)策略的決策者，這項(xiàng)研究為可能大幅提升運(yùn)營(yíng)效率和經(jīng)濟(jì)效益的方法提供了寶貴見(jiàn)解。利拉魯肽作為具有重要商業(yè)價(jià)值的多肽藥物，其成功案例對(duì)正在考慮在 GLP-1 市場(chǎng)布局生產(chǎn)策略的企業(yè)具有特殊意義。

該研究標(biāo)志著多肽生產(chǎn)技術(shù)的重大進(jìn)步，為更高效、經(jīng)濟(jì)的生產(chǎn)方法開(kāi)辟了道路，有助于在保證質(zhì)量和降低操作復(fù)雜度的同時(shí)，滿(mǎn)足多肽藥物日益增長(zhǎng)的需求。

PurePep® EasyClean Purification Kits 介紹

一 核心技術(shù)
PEC 技術(shù)：基于新型無(wú)痕可切割連接分子（PEC-Linkers）和活化過(guò)濾材料，實(shí)現(xiàn)多肽的高效純化與修飾。

創(chuàng)新方法：采用 “捕獲 - 釋放” 策略，簡(jiǎn)化化學(xué)合成多肽的后處理流程。

二 主要套件類(lèi)型

• Starter Kit（入門(mén)套件）
  適用場(chǎng)景：初次接觸 PEC 技術(shù)的研究人員。
  包含內(nèi)容：PEC-Linker、預(yù)裝活化過(guò)濾材料的 cartridges 及相關(guān)耗材。
  優(yōu)勢(shì)：提供三種規(guī)格選擇，適配不同規(guī)模的純化需求。

• Auto Kit（自動(dòng)化套件）
  適用場(chǎng)景：需要自動(dòng)化并行純化的實(shí)驗(yàn)室。
  適配設(shè)備：與 PurePep® Chorus 和 Symphony X 合成儀兼容。
  特點(diǎn)：集成所有必要耗材，支持高通量自動(dòng)化操作。

• High-Throughput Kit（高通量套件）
  適用場(chǎng)景：大規(guī)模多肽庫(kù)制備或工業(yè)化生產(chǎn)。
  技術(shù)參數(shù)：支持 48/96 孔過(guò)濾板，活化過(guò)濾材料載量高，顯著提升制備速度。

三 關(guān)鍵優(yōu)勢(shì)

• 高效便捷：預(yù)裝耗材減少操作步驟，縮短實(shí)驗(yàn)時(shí)間。
• 高通量能力：支持并行處理，適合多肽庫(kù)構(gòu)建和藥物篩選。
• 廣泛適用性：適用于多種化學(xué)合成多肽的純化與修飾。

PurePep® Chorus 和 Symphony X 多肽合成儀特點(diǎn)簡(jiǎn)介
PurePep Chorus全自動(dòng)多通道平行多肽合成儀

• 唯一的三位一體系統(tǒng)（合成、切割、純化）
• 可配置2、4或6個(gè)反應(yīng)容器
• 選配可控感應(yīng)加熱和振蕩混勻
• 選配實(shí)時(shí)紫外線(xiàn)監(jiān)測(cè)
• 內(nèi)置PurePep Pathway流路系
• Single Shot^TM液體傳輸技術(shù)
• 直觀(guān)的操作軟件
• 自動(dòng)原位切肽
• 自動(dòng)多肽純化

Symphony X全自動(dòng)高通量多肽合成儀

• 24個(gè)獨(dú)立反應(yīng)通道
• 支持原位活化和預(yù)活化
• 8個(gè)試劑瓶，40個(gè)氨基酸位置
• Single-Shot^TM特殊氨基酸傳輸技術(shù)
• 內(nèi)置專(zhuān)利設(shè)計(jì)的PurePep Pathway流路系統(tǒng)
• 紅外加熱（選配，第一個(gè)通道）
• IntelliSynth^TM UV監(jiān)測(cè)（選配，第一個(gè)通道）
• 肽預(yù)測(cè)軟件
• 遠(yuǎn)程郵件提醒
• 軟件設(shè)計(jì)符合21 CFR Part 11合規(guī)性
• 自動(dòng)原位切肽
• 自動(dòng)多肽純化

參考文獻(xiàn)：Berger et al. 2021, Chimica Oggi – Chemistry Today, 39, 38-41