氯胺酮增強(qiáng)NAc腦區(qū)特異性興奮性輸入突觸功能發(fā)揮快速抗抑郁作用

2025年3月19日圣路易斯華盛頓大學(xué)Marco Pignatelli團(tuán)隊(duì)在Neuron雜志上發(fā)表文章氯胺酮通過增強(qiáng)NAc腦區(qū)D1-MSNs神經(jīng)元興奮性輸入突觸傳遞功能發(fā)揮快速抗抑郁作用。

1、氯胺酮增強(qiáng)NAc腦區(qū)D1-MSNs AMPAR依賴的興奮性突觸傳遞功能
慢性注射皮質(zhì)酮（3周）小鼠出現(xiàn)糖水消耗降低、社交障礙等抑郁樣行為障礙，也引起獎(jiǎng)賞動機(jī)行為減弱，在腹腔注射氯胺酮后可顯著改善抑郁樣行為和獎(jiǎng)賞動機(jī)障礙。電生理實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)慢性注射皮質(zhì)酮引起NAc腦區(qū)D1-MSNs AMPAR依賴的自發(fā)性興奮性突觸后電流減弱，但D2-MSNs并不表現(xiàn)出類似的電生理變化。注射氯胺酮后可逆轉(zhuǎn)皮質(zhì)酮引起D1-MSNs 自發(fā)性興奮性突觸后電流減弱的效應(yīng)。然而，氯胺酮并不影響慢性注射皮質(zhì)酮小鼠D1-MSNs和D2-MSNs NMDAR依賴的自發(fā)性興奮性突觸后電流變化。
 

圖1、氯胺酮增強(qiáng)NAc腦區(qū)D1-MSNs AMPAR依賴的興奮性突觸傳遞功能

2、氯胺酮通過增強(qiáng)D1-MSNs AMPAR依賴的突觸傳遞功能發(fā)揮抗抑郁作用
研究人員通過DART藥物遞送技術(shù)特異性實(shí)現(xiàn)抑制NAc腦區(qū)D1-MSNs AMPAR后可顯著阻斷氯胺酮的抗抑郁作用，但抑制NAc腦區(qū)D2-MSNs AMPAR后并不能阻斷氯胺酮的抗抑郁作用。Rac1是一種小的鳥苷三磷酸酶（gtpase），可增強(qiáng)AMPAR的表達(dá)和功能。進(jìn)一步利用病毒載體工具結(jié)合光激活可特異性增強(qiáng)NAc腦區(qū)D1-MSNs AMPAR依賴的突觸可塑性，可顯著改善慢性注射皮質(zhì)酮誘發(fā)的抑郁樣行為，這些結(jié)果表明氯胺酮通過增強(qiáng)D1-MSNs AMPAR依賴的突觸傳遞功能發(fā)揮抗抑郁作用。

圖2、氯胺酮通過增強(qiáng)D1-MSNs AMPAR依賴的突觸傳遞功能發(fā)揮抗抑郁作用

3、氯胺酮通過NAc腦區(qū)不同的興奮性輸入發(fā)揮抗抑郁作用
NAc腦區(qū)D1-MSNs 主要接受前額葉皮層、基底外側(cè)杏仁核、腹側(cè)海馬、丘腦室旁核和腹側(cè)被蓋區(qū)的興奮性輸入。電生理實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)接受皮質(zhì)酮注射后小鼠前額葉皮層以及腹側(cè)海馬投射到NAc腦區(qū)D1-MSNs 的興奮性突觸傳遞功能減弱，氯胺酮可阻斷這種減弱。另一方面，皮質(zhì)酮注射并不影響基底外側(cè)杏仁核、丘腦室旁核和腹側(cè)被蓋區(qū)投射到NAc腦區(qū)D1-MSNs 的興奮性突觸傳遞功能，表明氯胺酮可能通過不同的興奮性輸入發(fā)揮抗抑郁作用。

氯胺酮可改善慢性皮質(zhì)酮引起的社交障礙、快感缺失障礙以及獎(jiǎng)賞動機(jī)行為障礙，但在通過化學(xué)遺傳學(xué)技術(shù)慢性抑制前額葉皮層-NAc或腹側(cè)海馬-NAc后均可阻斷氯胺酮上述抗抑郁作用。

 
圖3、氯胺酮通過NAc腦區(qū)不同的興奮性輸入發(fā)揮抗抑郁作用

4、總結(jié)
本文通過多種技術(shù)證實(shí)氯胺酮通過增強(qiáng)NAc腦區(qū)D1-MSNs神經(jīng)元興奮性輸入突觸傳遞功能發(fā)揮快速抗抑郁作用，并進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)這種興奮性輸入具有特異性（前額葉皮層和腹側(cè)海馬）。

創(chuàng)作聲明：本文是在原英文文獻(xiàn)基礎(chǔ)上進(jìn)行解讀，存在觀點(diǎn)偏向性，僅作分享，請參考原文深入學(xué)習(xí)

文獻(xiàn)參考：Lucantonio F, Roeglin J, Li S, Lu J, Shi A, Czerpaniak K, Fiocchi FR, Bontempi L, Shields BC, Zarate CA Jr, Tadross MR, Pignatelli M. Ketamine rescues anhedonia by cell-type- and input-specific adaptations in the nucleus accumbens. Neuron. 2025 Mar 18:S0896-6273(25)00139-4. doi: 10.1016/j.neuron.2025.02.021. Epub ahead of print. PMID: 40112815.

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