超分辨超聲成像在腫瘤血管治療中的應用

在腫瘤治療領域，準確評估治療效果一直是臨床實踐中的關鍵挑戰(zhàn)。傳統(tǒng)上，腫瘤治療效果主要通過腫瘤體積的變化來評估，然而這種方法存在明顯的局限性，尤其是在治療初期，腫瘤血管的變化可能無法通過體積變化及時反映出來。因此，開發(fā)一種能夠早期、靈敏地評估腫瘤血管變化的技術具有重要的臨床意義。

研究背景與技術挑戰(zhàn)
腫瘤異質性在腫瘤治療中扮演著重要角色，導致治療失敗、藥物抵抗甚至致命后果。腫瘤微血管異質性作為腫瘤異質性的重要驅動因素，表現(xiàn)為不規(guī)則的微血管網(wǎng)絡和異常的血流動力學，這些特性顯著影響了惡性腫瘤細胞的選擇、轉移潛力和藥物抵抗性，給腫瘤治療帶來了巨大挑戰(zhàn)。盡管抗血管生成治療已廣泛應用于臨床，但目前的影像學模態(tài)在評估腫瘤微血管異質性方面存在明顯不足。傳統(tǒng)成像技術如磁共振成像（MRI）、動態(tài)對比增強超聲（DCE-US）、計算機斷層掃描（CT）和正電子發(fā)射斷層掃描（PET）等，由于空間分辨率較低，無法有效解析對微血管結構和功能更為敏感的抗血管治療的微血管變化。因此，如何有效地評估腫瘤微血管異質性成為亟待解決的問題。

技術創(chuàng)新與應用
超分辨超聲成像技術的發(fā)展
超分辨超聲成像技術（SRUS）近年來取得了顯著進展，能夠實現(xiàn)在微米尺度上對血管和血流速度進行非侵入性成像。與傳統(tǒng)的超聲定位顯微鏡（ULM）相比，新型的SRUS技術通過引入稀疏性和深度學習等方法，克服了傳統(tǒng)方法在高微泡濃度和有限采集時間下的局限性，顯著提高了成像的分辨率和可靠性。特別是，基于微泡分離的方法能夠根據(jù)速度和血流方向分離微泡亞群，實現(xiàn)對高濃度微泡的穩(wěn)健血管成像。

PARM技術的原理與優(yōu)勢
PARM是一種全新的SRUS范式，通過在3D時空空間中引入時間維度，形成微泡的連續(xù)管道結構，定義為軌跡擴展函數(shù)（TSF）。這種結構特征與微泡血流特征之間的相關性允許可靠的血流速度映射，無需對微泡進行定位或跟蹤。同時，基于功能特征空間中的模式識別，PARM能夠自適應地區(qū)分復雜的腫瘤血流動力學，實現(xiàn)對腫瘤微血管異質性的可靠量化。與傳統(tǒng)成像技術相比，PARM不僅能夠提供更高的空間和時間分辨率，還能夠更靈敏地檢測到腫瘤微血管的變化，尤其適用于抗血管生成治療的早期評估。

成像實驗與結果分析
實驗設計與方法
為了評估PARM在腫瘤抗血管生成治療中的應用價值，實驗小鼠被隨機分為治療組和對照組。在實驗過程中，研究人員對腫瘤的生長情況進行了密切監(jiān)測。每隔2天使用卡尺測量腫瘤的直徑，并用電子秤測量小鼠的體重，通過特定公式計算腫瘤體積。在超聲成像方面，使用系統(tǒng)與機械掃描系統(tǒng)同步，帶動線性陣列換能器對小鼠進行成像。實驗中使用了自制的微泡，在微泡濃度達到平臺期時進行圖像采集，每個超聲圖像平面采集1500張圖像，并對多個平面進行采樣。為了確保圖像質量，研究人員還采取了一系列措施，如排除顯示明顯運動的幀，以消除運動偽影的影響。

在數(shù)據(jù)處理和分析方面，PARM技術通過在功能特征空間中進行分析，研究人員還計算了多種參數(shù)，包括傳統(tǒng)的血管參數(shù)，如血管密度（VD）、血管數(shù)量（VN）等，以及PARM衍生的異質性參數(shù)。通過對這些參數(shù)的分析，來評估PARM技術在區(qū)分腫瘤微血管形態(tài)和功能模式以及監(jiān)測治療效果方面的能力。

成像結果與分析
PARM技術在成像實驗中展現(xiàn)出了強大的能力。在區(qū)分腫瘤微血管的形態(tài)和功能模式方面，能夠清晰地分辨出不同局部血流速度的微泡軌跡。在2D圖像平面上，PARM技術可以區(qū)分在同一位置重疊的非連接血管，保證了在高微泡濃度下對血流特征進行可靠量化。相比之下，傳統(tǒng)的ULM技術由于微泡定位和追蹤的不可靠性，無法提供準確的微血管形態(tài)和功能細節(jié)。

在對腫瘤血管異質性的評估中，PARM衍生的異質性參數(shù)表現(xiàn)出了獨特的優(yōu)勢。與傳統(tǒng)血管參數(shù)相比，這些參數(shù)對腫瘤微血管變化更為敏感。在抗血管生成治療后，PARM重建的功能特征空間中的血流異質性在治療組中明顯受到抑制，表現(xiàn)為PC值下降，而對照組則保持較高的異質性水平。PV值在治療組和對照組之間的變化差異顯著，尤其是在治療第18天和第24天，其相對變化差異具有統(tǒng)計學意義。

在監(jiān)測 “哨兵” 微血管方面，PARM技術發(fā)現(xiàn)，在抗治療的第一天，“哨兵” 微血管就出現(xiàn)了明顯的血管正�；�效應，如節(jié)點數(shù)和每像素血管數(shù)顯著減少。而對照組的 “哨兵” 血管則呈現(xiàn)出相反的變化趨勢。進一步的相關性分析表明，“哨兵” 微血管的早期形態(tài)變化與第24天的腫瘤體積變化和血管成熟度指數(shù)之間存在高度正相關，這意味著 “哨兵” 微血管可以作為預測抗血管生成治療效果的早期指標。

總結與展望
PARM作為一種新型的超分辨超聲成像技術，在腫瘤抗血管生成治療的評估中展現(xiàn)了獨特的優(yōu)勢。它不僅能夠提供微血管水平的高分辨率成像，還能夠靈敏地捕捉到微血管異質性的變化，為早期預測腫瘤治療效果提供了新的視角。未來，隨著PARM技術的進一步優(yōu)化和完善，其在臨床腫瘤治療中的應用前景將更加廣闊。通過與更多的臨床治療方案相結合，PARM有望為實現(xiàn)個性化腫瘤治療管理提供有力支持，幫助醫(yī)生更準確地評估治療效果，優(yōu)化治療方案，提高患者的生存率和生活質量。

Yin J, Dong F, An J, Guo T, Cheng H, Zhang J, Zhang J. Pattern recognition of microcirculation with super-resolution ultrasound imaging provides markers for early tumor response to anti-angiogenic therapy. Theranostics. 2024 Jan 20;14(3):1312-1324. 

DOI:10.7150/thno.89306.