胃抑制肽受體GIPR在肥胖癥與糖尿病治療中的應(yīng)用及相關(guān)實(shí)驗(yàn)介紹
胃抑制肽受體（Gastric inhibitory polypeptide receptor，GIPR）屬于G蛋白偶聯(lián)受體，在脂肪生成、胰島β細(xì)胞增殖和胰島素釋放等方面發(fā)揮重要作用，與2型糖尿病、肥胖癥和神經(jīng)退行性疾病相關(guān)，對維持正常的代謝狀態(tài)至關(guān)重要。大量研究數(shù)據(jù)顯示，GIPR有潛力成為治療肥胖癥和糖尿病的關(guān)鍵靶點(diǎn)。
GIPR結(jié)構(gòu)與功能
人的GIPR為G蛋白偶聯(lián)受體，由466個氨基酸組成，該受體包含一個大的胞外N端結(jié)構(gòu)域，參與配體識別和結(jié)合，其核心部分由七個跨膜α-螺旋（TM1-TM7）構(gòu)成，參與信號轉(zhuǎn)導(dǎo)。
GIPR在胰腺細(xì)胞、胃、小腸、腎上腺皮質(zhì)、脂肪組織、心臟、骨骼、垂體、肺和脾臟等組織均有表達(dá)，其中胰腺β細(xì)胞表達(dá)最高。它通過激活G蛋白，提升細(xì)胞內(nèi)cAMP和Ca2+水平，并通過PI3K、PAK、PKB等信號通路調(diào)控下游基因的表達(dá)。下圖為β細(xì)胞中GIPR受體被激活時(shí)產(chǎn)生的信號通路。
GIPR結(jié)構(gòu)與功能
人的GIPR為G蛋白偶聯(lián)受體，由466個氨基酸組成，該受體包含一個大的胞外N端結(jié)構(gòu)域，參與配體識別和結(jié)合，其核心部分由七個跨膜α-螺旋（TM1-TM7）構(gòu)成，參與信號轉(zhuǎn)導(dǎo)。
GIPR在胰腺細(xì)胞、胃、小腸、腎上腺皮質(zhì)、脂肪組織、心臟、骨骼、垂體、肺和脾臟等組織均有表達(dá)，其中胰腺β細(xì)胞表達(dá)最高。它通過激活G蛋白，提升細(xì)胞內(nèi)cAMP和Ca2+水平，并通過PI3K、PAK、PKB等信號通路調(diào)控下游基因的表達(dá)。下圖為β細(xì)胞中GIPR受體被激活時(shí)產(chǎn)生的信號通路。
GIPR的內(nèi)源性配體是GIP，GIP激活GIPR后，可調(diào)節(jié)餐后血糖濃度。在高血糖時(shí)，GIP促進(jìn)胰島β細(xì)胞分泌胰島素；在低血糖時(shí)，刺激胰島α細(xì)胞釋放胰高血糖素，從而維持血糖穩(wěn)態(tài)。（如下圖所示）
當(dāng)人體攝入食物后，GIPR信號能夠促進(jìn)胰島素分泌，從而降低血糖水平。同時(shí)，GIPR還影響脂肪細(xì)胞的儲存和代謝，以及肝臟中的葡萄糖合成和釋放。大量研究表明，GIPR在調(diào)控胰島素分泌、血糖和脂肪代謝方面發(fā)揮著重要作用，對于維持正常的代謝狀態(tài)至關(guān)重要。下圖為GIPR分別與激動劑、拮抗劑結(jié)合后身體產(chǎn)生的變化。
GIPR在疾病中作用
GIPR與GLP-1R相似，在控制食欲和體重方面具有潛在作用，它能夠減少食欲，從而幫助糖尿病患者減輕體重并控制血糖水平，有望在控制肥胖、糖尿病等代謝性疾病的發(fā)生和發(fā)展中發(fā)揮關(guān)鍵作用，是一個非常重要的治療靶點(diǎn)。
GIPR相關(guān)藥物研發(fā)
GIPR靶向治療作為代謝性疾病領(lǐng)域的新型治療策略，在2型糖尿病和肥胖癥等疾病的治療中展現(xiàn)出潛在應(yīng)用價(jià)值。現(xiàn)階段針對該受體的藥物研發(fā)已形成多元化技術(shù)路線，主要包括小分子化藥，合成多肽，融合蛋白，抗體，雙特異性抗體等。
Tirzepatide：
Tirzepatide作為GIPR和GLP-1R的雙重激動劑，于2022年獲得美國FDA批準(zhǔn)上市。該藥物通過激活胰島β細(xì)胞表面的GLP-1R和GIPR，有效促進(jìn)胰島素的合成與分泌。它與天然GIP類似，結(jié)合GIPR受體，作為完全激動劑通過Gs/cAMP和β-arrestin通路發(fā)出信號。Tirzpeatide 還通過GIPR刺激α細(xì)胞分泌胰高血糖素。具體如下圖所示。
Retatrutide：
Retatrutide是由禮來公司研發(fā)的一種新型藥物，為GLP-1/GIP/GCG三靶點(diǎn)激動劑。一項(xiàng)Retatrutide II期研究發(fā)現(xiàn)，治療48周后，Retatrutide各劑量組受試者體重均明顯降低，其中12mg Retatrutide組在24周治療后體重降低17.5%，48周時(shí)減重幅度更是達(dá)到24.2%。
GMA-106：
GMA-106是鴻運(yùn)華寧開發(fā)的一種雙特異性抗體，靶向GIPR和GLP-1R，通過調(diào)節(jié)這兩條通路來減少食欲和脂肪積累。由于半衰期延長，GMA-106可能提供更靈活的給藥方案（每周或每月），提高患者依從性。在臨床前研究中，GMA-106在減少體重和體脂方面表現(xiàn)突出，有望成為治療肥胖、非酒精性脂肪肝（NASH）和2型糖尿�。═2DM）的有效藥物。
當(dāng)前，GIPR在糖代謝和脂肪代謝中起重要作用，可能在糖尿病、肥胖、心血管疾病、代謝綜合征等多個領(lǐng)域具有廣泛應(yīng)用前景，此外還對神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤有潛在治療作用。總之，GIPR是一個值得關(guān)注的靶點(diǎn)，未來還將有更多的GIPR相關(guān)藥物涌現(xiàn)。
格寧生物相關(guān)實(shí)驗(yàn)
GIPR: β-Arrestin/Gs cAMP/Reporter gene/ Internalization Assay檢測
參考文獻(xiàn)
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