新冠靶點新視角四-跨膜糖蛋白CD147
在2003年爆發(fā)SARS之后，一系列應對病原的研究應運而生，很多發(fā)現(xiàn)對于疫苗以及抗病毒藥物的開發(fā)具有重要的意義，2019年SARS-CoV-2的肆虐，給全球經(jīng)濟和安全造成了巨大的損失，由于這次新型冠狀病毒與當初的SARS-CoV具有相似的特征，不僅在與宿主受體ACE2的結合方式上相似，病理上也有很多類似的地方，于是關于SARS的研究對如今的SARS-CoV-2均具有借鑒意義。
在之前的SARS研究中已經(jīng)證明，CD147促進SARS-CoV侵襲宿主細胞（或者CD147在SARS-CoV侵襲宿主細胞中發(fā)揮了重要作用），CD147-拮抗肽9與HEK293細胞的結合率非常高，對SARS-CoV具有明顯的抑制作用，于是研究者就將CD147作為候選靶基因，對SARS-CoV-2的感染進行研究。第四軍醫(yī)大學國家分子醫(yī)學轉化科學中心及細胞生物學系在近期的研究中表明CD147可能作為SARS-CoV-2 Spike蛋白的宿主受體，參與病毒與細胞之間的相互作用，幫助病毒入侵。該研究首先在體外進行抗病毒測試，結果表明，抗CD147的人源化抗體Meplazumab可顯著抑制病毒入侵宿主細胞，之后，研究者又檢測了CD147與Spike蛋白的親和性，同時又用免疫共沉淀的實驗驗證了兩個蛋白之間的結合，免疫電鏡結果觀察到SARS-CoV-2感染的Vero E6細胞中CD147與Spike蛋白共定位，因此，在這項研究中，作者認為CD147可以作為抗病毒藥物開發(fā)的新靶標。該研究通過體外實驗驗證了其相應抗體藥物的安全性，而且這種受體阻斷藥物的開發(fā)，不會受到病毒變異的影響，因此，對于治療COVID-19的特定抗病毒藥物開發(fā)而言，與ACE2正向保護功能相比，CD147似乎是個更值得關注的靶點。
CD147，也稱為basigin，Emmprin，是一種跨膜糖蛋白，Ig超家族的成員之一，被認為是細胞外基質金屬蛋白酶（MMP）的有效誘導劑，能夠誘導各種MMP的合成。
CD147分子及其與單抗E11F4之間的作用
（引自Nabeshima et al. 1999）
上圖展示的是CD147分子示意圖，CD147定位于質膜上，由兩個胞外免疫球結構域（ECI和ECII）、一個跨膜結構域和一個胞內結構域組成。該單克隆阻斷抗體EIIF4與ECI發(fā)生反應，激活ECI區(qū)域的免疫活性。胞外結構域中的180位脯氨酸和181位甘氨酸殘基對于CD147介導的信號轉導和趨化活性至關重要。
CD147可在所有白細胞、血小板和內皮細胞上表達，通過與親環(huán)蛋白、單羧酸鹽轉運蛋白（MCT）、Caveolin-1和整合蛋白等相互作用，影響多種生理和病理活動的發(fā)生，例如哮喘性肺炎、類風濕性關節(jié)炎、心肌梗塞和缺血性中風。它的主要生物學作用分為三個領域：癌癥、炎癥和免疫。CD147通過調節(jié)MMP和MCT促進癌細胞侵襲和轉移，對T細胞活化存在潛在的負調控，在與病原互作方面也有報道表明CD147是HIV-1病毒和瘧原蟲感染進入宿主的共同受體。
CD147的主要功能，我們從以下幾個方面進行詳細論述：
1. CD147與神經(jīng)系統(tǒng)：CD147表達于血腦屏障內皮細胞、脈絡膜上皮細胞和視網(wǎng)膜色素上皮細胞，可作為血腦屏障的標志物，與人體正常血腦屏障的功能相關。CD147分子可參與神經(jīng)元與神經(jīng)膠質細胞的相互作用。也有研究表明，CD147可能在受損的多巴胺神經(jīng)纖維的再生中發(fā)揮作用。在阿爾茨海默癥（AD）的研究中，CD147基因敲除小鼠與AD轉基因小鼠模型具有類似的行為表型。
2. CD147與視覺：CD147與單羧酸鹽轉運蛋白的相互作用，可以在視覺感光性方面發(fā)揮重要作用，因為CD147分子可以形成二聚體，與MCT1和MCT4形成復合物，發(fā)揮類似于分子伴侶的活性。而MCT活性的缺失，會損傷感光細胞的功能。
3. CD147與炎癥及病毒感染：CD147是環(huán)孢素A（CyPA）的受體，CyPA位于細胞內，當有炎癥反應時可以分泌到胞外，分泌的CyPA可以趨化中性粒細胞、嗜酸性粒細胞和T淋巴細胞。CyPA是一種廣泛分布的細胞蛋白，被認為可以輔助蛋白折疊并起分子伴侶的作用。研究表明，CD147可以與HIV-1和牛痘病毒粒子整合，通過與細胞受體相互作用或其他途徑，再與整合的CyPA一起在病毒入侵或復制中發(fā)揮作用。
體內實驗表明，CD147分子在活化的T細胞上高表達，且CD147基因敲除小鼠表現(xiàn)出淋巴細胞反應異常，表明其在炎癥的發(fā)生中發(fā)揮一定的作用。
大量實驗表明，CD147參與機體眾多生理和病理的過程，CD147也被發(fā)現(xiàn)在腫瘤組織中的高表達，促進腫瘤的生長與浸潤，因此，目前它已經(jīng)作為腫瘤研究的一個重點靶分子。鑒于CD147在參與炎癥和病毒互作等過程中起著重要的作用，我們有必要對CD147的功能進行深入研討。
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