Nature子刊：Inscopix成像海馬CA1區(qū)的記憶細(xì)胞探究經(jīng)驗(yàn)存儲

麻省理工學(xué)院（MIT）的Tonegawa研究團(tuán)隊于2020年4月6日在Nature Neuroscience上最新發(fā)表論文“Hippocampal neurons represent events as transferable units of experience”，該文章通過使用Inscopix自由活動動物顯微鈣成像技術(shù)（滔博生物獨(dú)家代理）發(fā)現(xiàn)海馬CA1區(qū)的記憶細(xì)胞可以幫助我們?nèi)ダ斫庑碌那闆r，也就是當(dāng)發(fā)生新的類似的事件時，存儲過去經(jīng)驗(yàn)的神經(jīng)元會被激活。

隨著國內(nèi)疫情的穩(wěn)定，城市的逐漸解封，滔博小編

已經(jīng)迫不及待的想要去好好的吃個大餐了。

說到吃，滔博小編也有很多滔滔不絕的經(jīng)驗(yàn)可以和大家分享，比如去吃火鍋，要選擇什么鍋底，點(diǎn)什么肉，什么蔬菜，用什么醬料，還要搭配什么飲料，以及來點(diǎn)水果……

說著說著，滔博小編咽了一下口水。

怎么樣，各位看官的記憶是不是已經(jīng)被滔博小編充分的調(diào)動了，就算我們只是想象，我們的大腦也知道我們曾經(jīng)有過類似的經(jīng)歷，這些都是我們之前吃火鍋的時候做過的事情。而且大腦會在我們不管是去到呷哺呷哺，還是在海底撈（抱歉哦，小編無意在這里打廣告的哈），或者是我們自己在家煨火鍋的時候，我們大腦的海馬CA1區(qū)域里面的，和吃火鍋這個經(jīng)驗(yàn)相關(guān)的神經(jīng)元都會被激活。

好了，我們言歸正傳，且看下面分解

發(fā)現(xiàn)

MIT的神經(jīng)科學(xué)研究人員確定了在整個事件中編碼不同片段的獨(dú)特部分的神經(jīng)元群，這些存儲在海馬區(qū)的記憶片段，會在發(fā)生類似類型的經(jīng)驗(yàn)時被激活，并且這與存儲空間位置的細(xì)節(jié)記憶的神經(jīng)元是不同的。

研究人員認(rèn)為，在自由活動的小鼠鈣成像研究中，發(fā)現(xiàn)了“事件編碼”的信息，這種信息可以幫助大腦理解新的情況，并通過使用相同的神經(jīng)細(xì)胞來表示類似的經(jīng)驗(yàn)，從而學(xué)習(xí)新的信息。

麻省理工學(xué)院皮考爾學(xué)習(xí)和記憶研究所（Picower Institute For Learning And Memory）的生物學(xué)和神經(jīng)科學(xué)教授Susumu Tonegawa（哦，又是托尼老師）介紹說：“當(dāng)你遇到一些新的事情時，會有一些新的、值得注意的刺激，但當(dāng)你已經(jīng)對這種特殊的經(jīng)歷有了相當(dāng)程度的了解，那么這會是一種與之前類似的經(jīng)歷。”

位置細(xì)胞

眾所周知，大腦海馬區(qū)的某些神經(jīng)元是專門對特定位置進(jìn)行記憶存儲的“Place Cell”。在小鼠上的研究表明，在海馬區(qū)，當(dāng)動物處于特定位置的時候，這種被稱為Place Cell（位置細(xì)胞）的神經(jīng)元就會激活，即使是動物夢到了那個位置，神經(jīng)元激活的情況也是一樣的。下面的視頻中小鼠在這個直線跑道中的沿著 特定的方向 經(jīng)過 特定的位置 時標(biāo)記的神經(jīng)元會活躍。

在新的研究中，研究人員想要了解海馬區(qū)是否也存儲了記憶中比較抽象的元素，也就是說，無論你在哪里吃，這些細(xì)胞都可能會編碼“火鍋”，而不需要您到特定的火鍋店。

為了驗(yàn)證這一假設(shè)，研究人員設(shè)計了一個小鼠跑圈的行為實(shí)驗(yàn)，在小鼠跑圈的時候，同時使用小顯微鏡觀察小鼠海馬神經(jīng)元的變化（圖1b，c）。

研究人員讓佩戴了小顯微鏡的小鼠首先在方形的迷宮中按照4圈每次的方式進(jìn)行跑動，而在每次試驗(yàn)的第1圈開始時，會給動物一個獎勵，隨后的三圈不給獎勵（圖1d）。研究人員發(fā)現(xiàn)，當(dāng)小鼠在方形迷宮中的特定位置時，使用滔博生物獨(dú)家代理的Inscopix自由活動鈣成像顯微鏡采集到的海馬區(qū)神經(jīng)元會激活，而且在4圈的不同圈時也是不同的神經(jīng)元活躍（圖1e）。大約有30%的CA1神經(jīng)元參與常見了這個“事件編碼”。

作者說：“這給了我們最初的暗示：除了空間的編碼，海馬神經(jīng)元似乎還關(guān)心著稱為第1圈的經(jīng)驗(yàn)，或者第2圈，第3圈，第4圈的經(jīng)驗(yàn)”。

跑圈

為了排除這個記憶經(jīng)驗(yàn)可能和時間或空間具有相關(guān)性，研究人員通過對方形迷宮的加長，設(shè)計出來了S（短距離）和L（長距離）圈的隨機(jī)組合（圖2b），在不改變動物每次試驗(yàn)的第1圈開始時，會獲得獎勵，隨后的三圈不給獎勵這樣的行為范式，繼續(xù)使用小顯微鏡顯微鏡記錄海馬區(qū)神經(jīng)元的變化（圖2a），發(fā)現(xiàn)這種跑圈的經(jīng)驗(yàn)是把每1圈當(dāng)中獨(dú)立經(jīng)驗(yàn)完成的，這個經(jīng)驗(yàn)不受當(dāng)前或鄰近圈（事件）內(nèi)時空變化的影響（圖2c）。

改變跑道

更進(jìn)一步的，研究人員訓(xùn)練小鼠在第1天跑方形的圈，而第2天跑圓形的圈（圖3a），在行為獎勵范式不變的情況下，他們發(fā)現(xiàn)位置細(xì)胞活躍區(qū)域的變化，小鼠在新的環(huán)境中位置細(xì)胞會在不同的位置發(fā)放。然而，不管小鼠跑圈的形狀如何改變，在這4圈中的每1圈里面都會有相同的與圈有特異性關(guān)系的細(xì)胞被激活（圖3b）。

作者說：“即使在新的空間位置上，神經(jīng)元仍然保持它們對圈數(shù)的編碼，這表明原本編碼正方形圈1的細(xì)胞現(xiàn)在已經(jīng)轉(zhuǎn)移到了圓形圈1的編碼。”

要有光

接下來，研究人員將表達(dá)抑制性視蛋白的病毒(AAV2/2-EF1a-DIO-eNpHR3.0-mCherry)注射到pOxr1-Cre小鼠的大腦內(nèi)側(cè)內(nèi)嗅皮層(MEC)亞區(qū)，用光遺傳方法抑制了來自MEC的感覺輸入（圖4a）（編者注：MEC的輸入在之前的研究中表明其與經(jīng)驗(yàn)的順序組織有關(guān)），仍然使用小顯微鏡記錄MEC軸突終末的dCA1神經(jīng)元，通過28-40次跑四圈任務(wù)的試驗(yàn)，這些試驗(yàn)在MEC軸突終末的光遺傳失活(點(diǎn)亮)和不失活(點(diǎn)亮)之間交替進(jìn)行。dCA1中MEC末端的失活沒有改變dCA1中的空間活動模式（圖4g, i），然而，這種失活改變了同一細(xì)胞中的跑圈編碼的活動模式（圖4h, i）。相比之下，注射AAV2/2-EF1a-DIO-mCherry(也就是說，沒有eNpHR3.0來抑制視蛋白)的對照組小鼠在啟動和關(guān)閉試驗(yàn)中保留了跑圈的活動模式（圖4j, k）。這也就說明了跑圈的特定活動模式可以與空間活動相互獨(dú)立地操作，盡管這兩個活動模式在同一個細(xì)胞中聯(lián)合表達(dá)。

上跑步機(jī)

最后，研究人員繼續(xù)探究了經(jīng)驗(yàn)在空間不變的情況下會發(fā)生什么？為了回答這個問題，研究人員用跑步機(jī)（滔博生物傾情提供）代替了標(biāo)準(zhǔn)的迷宮（圖5a, c），進(jìn)行了4次跑步，每次小鼠以14cm/s的速度在跑步機(jī)上跑12s，再次通過使用小顯微鏡記錄CA1神經(jīng)元發(fā)現(xiàn)跑圈的特定活動模式仍然出現(xiàn)（圖5e,f），表明海馬神經(jīng)元對經(jīng)驗(yàn)的調(diào)用與事件特定特征以及連續(xù)變量跟蹤表征一起以一種聯(lián)合的方式發(fā)生，即使在空間不變的情況下也是如此。

就好比說，每次我們吃火鍋的時候，類似的記憶細(xì)胞都會被激活，不管我們在哪里或吃什么味道。研究人員認(rèn)為海馬區(qū)域包含了“兩個相互獨(dú)立操作的編碼”，一個編碼在位置、時間和感官輸入上持續(xù)變化，另一個將整個經(jīng)驗(yàn)組織成較小的模塊，這些模塊適合于已知的類別，如鍋底和配菜。

小結(jié)

編碼大量經(jīng)驗(yàn)的神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)也可能對一種名為遷移學(xué)習(xí)的學(xué)習(xí)類型有用，這種學(xué)習(xí)可以讓你應(yīng)用已經(jīng)擁有的知識來幫助你解釋新的經(jīng)驗(yàn)或?qū)W習(xí)新的事物。讓我們期待研究人員使用Inscopix自由活動動物顯微鈣成像技術(shù)（滔博生物獨(dú)家代理）去發(fā)現(xiàn)這些編碼特定知識的神經(jīng)元群體吧！

Tonegawa語錄

“我們認(rèn)為這兩種類型的海馬神經(jīng)元編碼都是有用的，而且兩者都很重要。如果我們想記住在一個特定的經(jīng)歷中發(fā)生的所有細(xì)節(jié)，瞬間發(fā)生的變化，那么持續(xù)的記憶是有效的。但是，當(dāng)我們有了更多的經(jīng)驗(yàn)時，把經(jīng)驗(yàn)分成塊，記住抽象的順序，這個遠(yuǎn)比持續(xù)記憶更有效。”

 

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