細(xì)胞治療藥物開發(fā)合規(guī)要點(diǎn)及策略

近些年來，隨著細(xì)胞生物學(xué)、免疫學(xué)和合成生物學(xué)技術(shù)壁壘的不斷突破，有力地支撐了細(xì)胞治療技術(shù)和細(xì)胞治療產(chǎn)業(yè)的快速發(fā)展。細(xì)胞治療，是指利用某些具有特定功能的細(xì)胞特性，采用生物工程方法獲取和/或通過體外擴(kuò)增、特殊培養(yǎng)等處理后，產(chǎn)生特異性功能強(qiáng)大的細(xì)胞，回輸體內(nèi)后達(dá)到治療特定疾病的目的。目前主要的細(xì)胞治療方式為免疫細(xì)胞治療和干細(xì)胞治療，而基因治療技術(shù)也穿插應(yīng)用于免疫細(xì)胞和干細(xì)胞治療技術(shù)之中。
 

細(xì)胞治療藥物市場(chǎng)現(xiàn)狀

細(xì)胞療法作為創(chuàng)新生物技術(shù)在醫(yī)療健康發(fā)展中扮演著重要角色。一方面，當(dāng)下小分子、單抗、雙抗等技術(shù)在部分癌種上已經(jīng)出現(xiàn)有效性瓶頸， 顛覆性改變患者治療現(xiàn)狀亟待新的創(chuàng)新技術(shù)的出現(xiàn)；另一方面，創(chuàng)新技術(shù)的產(chǎn)業(yè)環(huán)境亟待新的底層邏輯挖掘，區(qū)別于過去傳統(tǒng)治療方案的市場(chǎng)評(píng)估體系，細(xì)胞治療作為技術(shù)和消費(fèi)屬性并存的創(chuàng)新治療方案，其技術(shù)的高壁壘性決定了我們應(yīng)當(dāng)以新的邏輯思維去審視整個(gè)行業(yè)的發(fā)展。

美國哈佛大學(xué)的喬治戴利教授說過：“如果20世紀(jì)是藥物治療的時(shí)代，那么21世紀(jì)就是細(xì)胞治療的時(shí)代！”理想化的細(xì)胞治療技術(shù)相較于傳統(tǒng)治療手段有著諸多優(yōu)勢(shì)（更精準(zhǔn)、更高效、更少副作用等），在這些理念的驅(qū)使下，最近一二十年來，許多藥企在資本的推進(jìn)下，加快了細(xì)胞治療藥物的上市應(yīng)用速度。中國的細(xì)胞治療產(chǎn)業(yè)起步晚，但是隨著歐美生物醫(yī)藥技術(shù)人才的“回流”和國內(nèi)經(jīng)濟(jì)的快速發(fā)展，細(xì)胞治療產(chǎn)業(yè)作為新型生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)的核心組成部分也獲得了資本的青睞，成為當(dāng)前的熱門投資方向。

中國細(xì)胞治療產(chǎn)業(yè)公司布局（圖源東吳證券）

* 目前在研的CAR-T中，國內(nèi)臨床研究以Phase II作為關(guān)鍵性試驗(yàn)， Phase III為產(chǎn)品在美進(jìn)度

CAR-T技術(shù)是當(dāng)前國內(nèi)市場(chǎng)獨(dú)有上市的細(xì)胞治療產(chǎn)品：2021年，中國NMPA批準(zhǔn)兩款CAR-T上市；2022年2月，南京傳奇研發(fā)的CAR-T產(chǎn)品 cital-cel成功在美國上市銷售。許多靶點(diǎn)為免疫細(xì)胞共有，因此，CAR-T、CAR-NK、TCR-T和CAR-M等都會(huì)成為不同公司研發(fā)管線的布局組成部分。
 

中國細(xì)胞治療產(chǎn)業(yè)靶點(diǎn)布局（圖源：東吳證券）

* 目前在研的CAR-T中，國內(nèi)臨床研究以Phase II作為關(guān)鍵性試驗(yàn)，Phase III為產(chǎn)品在美進(jìn)度

細(xì)胞治療藥物質(zhì)控

細(xì)胞治療產(chǎn)品從研發(fā)到上市的路徑十分復(fù)雜，對(duì)于原料、生產(chǎn)環(huán)境、生產(chǎn)工藝、臨床試驗(yàn)和上市許可申請(qǐng)等各個(gè)部分的要求都十分嚴(yán)格。在美國，根據(jù)《公共衛(wèi)生服務(wù)法》 （PHS Act; 42 U.S.C. 262） 第351條的規(guī)定，經(jīng)過培養(yǎng)擴(kuò)增的 MSCs 產(chǎn)品需要向 FDA 提交 IND 申請(qǐng)，獲得許可開展臨床試驗(yàn)；在歐盟，基于 MSCs 的治療產(chǎn)品開發(fā)和授權(quán)由歐洲藥品管理局 （EMA） 監(jiān)管；EMA還為此成立了高級(jí)治療委員會(huì) （CAT），負(fù)責(zé) MSCs 治療產(chǎn)品的審評(píng)和許可；在中國，根據(jù)現(xiàn)行監(jiān)管法規(guī)，在臨床研究中使用 MSCs 可通過兩種途徑獲得許可。其一，衛(wèi)健委已經(jīng)實(shí)施了細(xì)胞治療產(chǎn)品開展臨床研究的相關(guān)法規(guī)，批準(zhǔn)通過倫理委員會(huì)審查合格的指定醫(yī)院，進(jìn)行 MSCs 臨床研究。其二，如果申辦者打算開發(fā) MSCs 藥物，則使用 MSCs 產(chǎn)品的臨床試驗(yàn)需要根據(jù) NMPA 法規(guī)獲得CDE規(guī)定的 IND 申請(qǐng)并獲得許可。近年來，國家藥監(jiān)局改革舉措不斷，其中不得不提的一點(diǎn)就是新藥臨床默示審批制度，這也為國內(nèi)干細(xì)胞新藥的開發(fā)提供了有力的支持和保障。IND 申請(qǐng)必須由申請(qǐng)人提交，并提供全面的信息 （包括細(xì)胞和制造工藝的開發(fā)、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、質(zhì)量控制、MSCs產(chǎn)品的穩(wěn)定性研究、藥效研究、安全性和毒性研究以及臨床試驗(yàn)計(jì)劃和試驗(yàn)方案）。根據(jù) 我國IND 申報(bào)的規(guī)定，MSCs 產(chǎn)品必須在符合 GMP標(biāo)準(zhǔn)的實(shí)驗(yàn)室內(nèi)生產(chǎn)。

我國政府對(duì)于細(xì)胞治療類產(chǎn)品的質(zhì)量要求歷來非常重視，出臺(tái)了多項(xiàng)細(xì)胞治療制品質(zhì)量相關(guān)的政策：1993年，《人體細(xì)胞治療及基因治療臨床研究質(zhì)控要點(diǎn)》；2009年，《自體免疫細(xì)胞（T細(xì)胞、NK細(xì)胞）治療技術(shù)管理規(guī)范》（征求意見稿），《細(xì)胞移植治療技術(shù)管理規(guī)范》（征求意見稿）；2013，《干細(xì)胞制劑質(zhì)量控制及臨床前研究指導(dǎo)原則（試行）》（征求意見稿）；2015年，《干細(xì)胞制劑質(zhì)量控制及臨床前研究指導(dǎo)原則（試行）》；2017年，《干細(xì)胞通用要求》，《總局關(guān)于發(fā)布細(xì)胞治療產(chǎn)品研究與評(píng)價(jià)技術(shù)指導(dǎo)原則的通告（2017年第216號(hào)）》；2018年，《嵌合抗原受體修飾T細(xì)胞（CAR-T細(xì)胞）制劑制備質(zhì)量管理規(guī)范》；2021年，“免疫細(xì)胞治療產(chǎn)品臨床試驗(yàn)技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）”、“藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范-細(xì)胞治療產(chǎn)品附錄（征求意見稿）”；2022年，“嵌合抗原受體修飾T細(xì)胞（CAR-T細(xì)胞）制劑制備質(zhì)量管理規(guī)范”等。

細(xì)胞治療制品生產(chǎn)時(shí)所涉及的生產(chǎn)材料主要是指用于制備細(xì)胞治療產(chǎn)品的物質(zhì)或材料，包括細(xì)胞、培養(yǎng)基、細(xì)胞因子、各種添加成分、凍存液、基因修飾/改造用物質(zhì)和輔料等。生產(chǎn)用材料直接關(guān)系到產(chǎn)品的質(zhì)量，因此研究者應(yīng)建立良好、規(guī)范的生產(chǎn)用材料的質(zhì)量管理體系，包括使用風(fēng)險(xiǎn)的評(píng)估、對(duì)關(guān)鍵生產(chǎn)用材料的供應(yīng)商審計(jì)和制訂質(zhì)量放行檢測(cè)機(jī)制等工作程序。
 

細(xì)胞治療藥物原材料具體要求

細(xì)胞制品原材料的選擇是基于風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估的原則，通過風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估從而建立與之相應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)控制策略，通常會(huì)有以下幾種考慮：

1、在產(chǎn)品研發(fā)早期就開始設(shè)計(jì)所用原材料的類別并分析其可能的風(fēng)險(xiǎn)，可根據(jù)我國現(xiàn)行版《中國藥典》三部中“生物制品生產(chǎn)用原材料及輔料質(zhì)量控制規(guī)程”及國外相關(guān)技術(shù)要求對(duì)原材料的風(fēng)險(xiǎn)等級(jí)進(jìn)行評(píng)估并分類，同一種試劑或材料，優(yōu)先選擇低風(fēng)險(xiǎn)級(jí)別的，如藥用無菌制劑優(yōu)于藥用制劑，藥用級(jí)優(yōu)先于非藥用級(jí)、GMP級(jí)優(yōu)先于非GMP級(jí)、非動(dòng)物源性優(yōu)先于動(dòng)物源性材料等；

2、根據(jù)對(duì)每一種原材料風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估的結(jié)果建立相應(yīng)的質(zhì)量檢測(cè)項(xiàng)目、檢測(cè)方法及放行標(biāo)準(zhǔn)，并在產(chǎn)品研發(fā)過程中不斷分析關(guān)鍵原材料質(zhì)量對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量的影響，并不斷改進(jìn)關(guān)鍵原材料的質(zhì)量要求；

3、對(duì)于研究級(jí)別的生物源性的原材料，不僅要設(shè)置它們的安全性質(zhì)控項(xiàng)目，如無菌、內(nèi)毒素、支原體、分枝桿菌及外源病毒污染的檢測(cè)等，還要考慮它們的純度、效價(jià)或?qū)��?xì)胞活化、增殖的生物學(xué)效力的質(zhì)控項(xiàng)目。動(dòng)物源性材料的質(zhì)量控制，如牛血清，需至少按照已有的國家標(biāo)準(zhǔn)或要求進(jìn)行原材料質(zhì)控及放行；

4、對(duì)于自行研制的原材料，如某種特殊要求的細(xì)胞因子，不僅需要建立質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，還需要有制備工藝及其工藝驗(yàn)證等數(shù)據(jù)支持，有的高風(fēng)險(xiǎn)的原材料甚至可能還會(huì)要求開展動(dòng)物體內(nèi)的安全性評(píng)估。此類原材料的檢測(cè)要求需要根據(jù)其使用方式、下游工藝的清除驗(yàn)證數(shù)據(jù)以及潛在風(fēng)險(xiǎn)來確定。輔料的選擇及控制要求同樣是基于風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估的原則，因輔料是和CAR-T產(chǎn)品一同進(jìn)入患者體內(nèi)，因此，選擇低風(fēng)險(xiǎn)的輔料以及嚴(yán)格控制輔料風(fēng)險(xiǎn)是基本原則，如一種輔料同時(shí)存在幾種風(fēng)險(xiǎn)等級(jí)來源時(shí)，應(yīng)選用風(fēng)險(xiǎn)等級(jí)低的輔料；對(duì)于高風(fēng)險(xiǎn)等級(jí)的輔料，應(yīng)在產(chǎn)品研發(fā)的早期評(píng)價(jià)使用這些輔料的必要性, 并尋找其他替代物或替代來源。
 

結(jié)語

雖然目前細(xì)胞治療制品在臨床試驗(yàn)中總體表現(xiàn)出較好的安全性，但是除了生產(chǎn)工藝復(fù)雜、質(zhì)量影響因素眾多外，還存在不少制約其商業(yè)化發(fā)展的不利因素。總之，我國的細(xì)胞治療類生物制品的商業(yè)化成藥研發(fā)還處在起步階段，研發(fā)者對(duì)按藥品管理的細(xì)胞產(chǎn)品研發(fā)思路和質(zhì)量控制策略還缺乏深入的研究，監(jiān)管機(jī)構(gòu)對(duì)于細(xì)胞產(chǎn)品的理解和認(rèn)識(shí)也在累積的過程中。我們相信，隨著科研水平的進(jìn)步和細(xì)胞治療技術(shù)的不斷成熟，在細(xì)胞治療領(lǐng)域的臨床表現(xiàn)和應(yīng)用前景將逐步明朗！