全球干細胞臨床研究現(xiàn)狀與展望
來源：干就有未來
干細胞 ► 是一類具有自我更新能力和多向分化潛能的未分化細胞。隨著科技的創(chuàng)新發(fā)展，干細胞技術(shù)在人體組織器官修復(fù)、替代或再生等方面都表現(xiàn)出獨特優(yōu)勢，為人類重大難治性疾病的治療帶來新的希望。
當前 ► 干細胞研究已成為國際性、前沿性、戰(zhàn)略性領(lǐng)域，全球大多數(shù)發(fā)達國家都聚焦于干細胞領(lǐng)域并制定了國家計劃和相應(yīng)政策。習近平總書記曾多次強調(diào)，干細胞相關(guān)研究要加快轉(zhuǎn)化應(yīng)用步伐，盡快將研究成果應(yīng)用于重大疾病治療當中。近年來，雖然中國已在干細胞前沿基礎(chǔ)研究領(lǐng)域取得長足進步，但是臨床轉(zhuǎn)化仍是我們現(xiàn)階段面臨的重要問題之一。本文概述了不同國家和地區(qū)的干細胞監(jiān)管政策、干細胞臨床研究現(xiàn)狀，提出推動中國干細胞臨床轉(zhuǎn)化的建議和展望，旨在為中國干細胞臨床研究高質(zhì)量發(fā)展提供參考。
1、不同國家和地區(qū)的干細胞監(jiān)管政策
以美國、歐洲、日本、韓國等為代表的發(fā)達國家和地區(qū)對干細胞監(jiān)管的側(cè)重點各有不同，反映了不同國家和地區(qū)在干細胞研究和發(fā)展上的差異和特點，見表1�？傮w來看，中國對干細胞的監(jiān)管模式與日本較為相近，西方發(fā)達國家和地區(qū)間存在一定的差異性。
2、主要發(fā)達國家干細胞臨床研究現(xiàn)狀
截至2023年12月31日，以“stem cell”作為關(guān)鍵詞，在http://clinicaltrials.gov網(wǎng)站中檢索到，全球干細胞臨床試驗有10 130項，其中在研2 102項，包括美國838項、歐洲487項、日本19項、韓國62項。從地區(qū)分布來看，美國占據(jù)主導(dǎo)地位。而隨著越來越多干細胞產(chǎn)品在日本、韓國上市，全球干細胞行業(yè)的市場結(jié)構(gòu)正從美國一家獨大向其他國家和地區(qū)均衡化發(fā)展，主要歸結(jié)于日本、韓國等亞洲發(fā)達國家對新興醫(yī)療技術(shù)和治療方法持開放態(tài)度，為干細胞發(fā)展提供了社會支持和文化環(huán)境。當前，美國、歐洲、韓國、日本均已批準超過3款干細胞治療產(chǎn)品上市，干細胞治療疾病正成為更為廣泛的現(xiàn)實。
美 國
美國是國際上干細胞臨床研究最多的國家，并在干細胞產(chǎn)業(yè)化方向做了全面布局。2022年9月，美國拜登政府簽署《關(guān)于促進生物技術(shù)和生物制造創(chuàng)新以建立可持續(xù)、安全和有保障的美國生物經(jīng)濟的行政命令》，號召生物制造回流美國本土，以減少對外部的依賴，該行政命令是繼《2022年芯片與科學法案》后又一策動美中科技脫鉤的升級舉措。美國擁有世界頂尖水平的高校、研究機構(gòu)及醫(yī)療機構(gòu)，輝瑞等傳統(tǒng)化學制藥行業(yè)巨頭的研發(fā)管線也正向生物制藥轉(zhuǎn)移。在這一系列因素作用下，美國干細胞研究具有無可比擬的優(yōu)勢。全球獲批的臍血造血干細胞產(chǎn)品中，80%來自美國，也反映了其對全球干細胞發(fā)展具有重要貢獻。
歐 洲
歐洲在干細胞研究與轉(zhuǎn)化領(lǐng)域?qū)儆诘诙蓐�。歐盟通過各種研究和創(chuàng)新計劃為干細胞研究提供資金支持：“地平線2020”研究和創(chuàng)新計劃為干細胞研究提供了總預(yù)算為505.21億歐元的研究資金；目前仍在運行中的“生命之窗”計劃已資助多項干細胞研究、培訓和臨床試驗。英國政府在脫歐后將干細胞研究列為優(yōu)先發(fā)展領(lǐng)域之一。英國國家干細胞基金會繼續(xù)致力于支持和推動干細胞研究的發(fā)展。此外，英國與歐盟成員國間的合作仍得以維持，為英國的干細胞研究提供了更多的機會和資源。
日 本
日本開創(chuàng)了誘導(dǎo)多能干細胞（iPSC）的新紀元。2012年，山中伸彌因發(fā)現(xiàn)成熟細胞可被重編程變?yōu)閕PSC榮獲諾貝爾生理學或醫(yī)學獎后，日本傾國家之力發(fā)展以iPSC為主的干細胞研究：日本建立了iPSC儲存項目，以京都大學iPSC研究與應(yīng)用中心為核心，為臨床研究提供標準化iPSC；日本耗資3.4億美元建造世界首家可商業(yè)化臨床級iPSC制備中心。這些舉措展現(xiàn)了日本在干細胞研究領(lǐng)域的決心和投入。截至2023年12月31日，日本已批準高風險細胞治療7項，中風險細胞治療1 462項，低風險細胞治療3 860項，但僅有19項在http://clinicaltrials.gov網(wǎng)站上注冊在研，主要由于其“雙軌制”監(jiān)管制度，機構(gòu)更傾向于按照醫(yī)療技術(shù)在日本厚生勞動省申報。
韓 國
韓國在干細胞領(lǐng)域具有較強的開拓精神。2013年，韓國在全球首次采用從流產(chǎn)胎兒中腦中提取神經(jīng)干細胞治療帕金森病，10年隨訪結(jié)果顯示神經(jīng)干細胞對帕金森病具有顯著療效。2011年，韓國批準全球首款干細胞藥品Hearticellgram，此后5年中，韓國又相繼上市4款間充質(zhì)干細胞產(chǎn)品，在III期臨床研究中獲得積極結(jié)果的Jointstem也將有望成為新一款獲批上市的干細胞產(chǎn)品。為實現(xiàn)“2030年韓國成為生物強國”目標，韓國政府于2022年12月發(fā)布《數(shù)字生物創(chuàng)新戰(zhàn)略》，提出要加快繪制干細胞基因圖譜、研發(fā)控制干細胞再生能力的技術(shù)，這將進一步夯實韓國在干細胞領(lǐng)域的領(lǐng)先地位。
3、中國干細胞臨床研究現(xiàn)狀
當前，中國干細胞臨床研究進展較為緩慢。中國缺乏明確定義干細胞法律屬性的上位法，使得干細胞臨床研究和應(yīng)用存在一定風險。2015年7月，國家頒布《干細胞臨床研究管理辦法（試行）》，規(guī)定醫(yī)療機構(gòu)在開展干細胞臨床研究前需提前進行備案手續(xù)（即“雙備案制”）。
截至2023年12月31日，中國共有超過119家醫(yī)療機構(gòu)（不含軍隊醫(yī)院及港澳臺地區(qū)）完成干細胞臨床研究機構(gòu)備案，但仍有約1/3備案機構(gòu)暫無備案項目。北京市、廣東省、上海市的備案機構(gòu)總數(shù)占比超全國1/3，山西省、青海省、廣西壯族自治區(qū)、西藏自治區(qū)暫無備案機構(gòu)。151項備案項目中，約90%使用間充質(zhì)干細胞，其中主要為臍帶間充質(zhì)干細胞，在視神經(jīng)脊髓炎、薄型子宮內(nèi)膜、膝骨性關(guān)節(jié)炎、急性（亞急性）肝衰竭、潰瘍性結(jié)腸炎、銀屑病、急性呼吸窘迫綜合征、難治性免疫性血小板減少癥等疾病中取得良好進展。
港澳臺地區(qū)的干細胞臨床研究無需進行“雙備案”。在http://clinicaltrials.gov網(wǎng)站上，香港共注冊干細胞臨床研究38項，涵蓋骨關(guān)節(jié)炎、胎兒巴特水中綜合征等疾��；澳門尚無注冊的干細胞臨床研究；臺灣共注冊干細胞臨床研究168項，涵蓋小腦共濟失調(diào)、冠狀動脈疾病、腦卒中、慢性腎臟病等疾病。
中國干細胞臨床研究現(xiàn)已進入發(fā)展期。以北京為代表的京津冀地區(qū)、以上海為代表的長江三角洲地區(qū)、以深圳為代表的珠江三角洲地區(qū)、以湖南為代表的自由貿(mào)易試驗區(qū)、以海南自由貿(mào)易港博鰲樂城國際醫(yī)療旅游先行區(qū)為代表的“醫(yī)療特區(qū)”、以港澳臺地區(qū)為代表的“境外地區(qū)”都在積極搶占生物醫(yī)藥行業(yè)制高點。
北 京
北京市政府將干細胞視為“十四五”期間重要的戰(zhàn)略性新興產(chǎn)業(yè)。近年來，北京市衛(wèi)生健康委員會連續(xù)發(fā)文強化為干細胞臨床研究機構(gòu)和項目備案提供政策咨詢服務(wù)和申請前輔導(dǎo)，支持備案機構(gòu)與企業(yè)合作開展臨床研究，對開展干細胞在神經(jīng)系統(tǒng)、骨科、呼吸系統(tǒng)、普通外科、血液系統(tǒng)、整形醫(yī)學、風濕免疫及皮膚病與性病等八大方向的臨床研究給予專項經(jīng)費資助。2023年9月，北京市商務(wù)局等9部門印發(fā)《關(guān)于支持美麗健康產(chǎn)業(yè)高質(zhì)量發(fā)展的若干措施》，支持有條件的臨床研究機構(gòu)開展細胞治療在整形修復(fù)美容領(lǐng)域的臨床研究和臨床試驗。2023年11月，國務(wù)院發(fā)文支持符合條件的外籍及港澳臺醫(yī)生在北京市開設(shè)診所，探索在干細胞研發(fā)企業(yè)外籍及港澳臺從業(yè)人員的股權(quán)激勵方式，支持干細胞與基因研發(fā)國際合作，支持符合條件的醫(yī)療機構(gòu)開展干細胞臨床試驗。這些措施將促進北京市干細胞臨床研究領(lǐng)域的創(chuàng)新和發(fā)展。
上 海
上海市以政策紅利為引領(lǐng)，采取多元化措施穩(wěn)步推進干細胞領(lǐng)域的發(fā)展。《上海市建設(shè)具有全球影響力的科技創(chuàng)新中心“十四五”規(guī)劃》《上海市促進細胞治療科技創(chuàng)新與產(chǎn)業(yè)發(fā)展行動方案（2022-2024年）》《上海市促進基因治療科技創(chuàng)新與產(chǎn)業(yè)發(fā)展行動方案（2023-2025年）》均提出將依托相關(guān)醫(yī)院在細胞治療領(lǐng)域建設(shè)若干臨床醫(yī)學研究中心，構(gòu)建市級細胞治療臨床研究公共服務(wù)平臺。作為改革開放的前沿陣地，浦東新區(qū)于2014年前瞻布局，在上海市東方醫(yī)院（同濟大學附屬東方醫(yī)院）成立上海張江國家自主創(chuàng)新示范區(qū)干細胞轉(zhuǎn)化醫(yī)學產(chǎn)業(yè)基地，為干細胞臨床研究和轉(zhuǎn)化提供全方位支持。2019年12月，國家干細胞轉(zhuǎn)化資源庫落地同濟大學，作為國家科技資源共享服務(wù)平臺，為干細胞臨床研究與轉(zhuǎn)化提供安全、有效的干細胞資源。2023年11月，上海市科學技術(shù)委員會支持在上海交通大學醫(yī)學院附屬瑞金醫(yī)院建設(shè)上海細胞治療臨床研究中心，旨在整合上海市細胞臨床研究力量。這些舉措為上海市干細胞臨床研究及轉(zhuǎn)化發(fā)展注入了強大動力。
湖 南
湖南省政府對干細胞臨床研究和轉(zhuǎn)化應(yīng)用方面做了前瞻性布局，致力于在這一領(lǐng)域搶占先機。2020年9月，在國家的支持下，中國（湖南）自由貿(mào)易試驗區(qū)（以下簡稱湖南自貿(mào)試驗區(qū)）成為湖南政府推動經(jīng)濟發(fā)展的重要平臺。2021年9月，《湖南省人民政府辦公廳關(guān)于促進生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)創(chuàng)新發(fā)展的若干意見》將“支持干細胞應(yīng)用研究”作為重要內(nèi)容予以表述，要求湖南自貿(mào)試驗區(qū)的核心區(qū)域長沙片區(qū)著力推動生物醫(yī)藥等產(chǎn)業(yè)發(fā)展的任務(wù)。2023年1月，湖南自貿(mào)試驗區(qū)工作辦公室發(fā)文要求長沙片區(qū)盡快制定出臺試點方案，統(tǒng)籌推進干細胞等醫(yī)藥前沿領(lǐng)域“先行先試”。眾多干細胞臨床轉(zhuǎn)化政策密集出臺，其力度之大、行動之快，展現(xiàn)出湖南省政府發(fā)展推進干細胞產(chǎn)業(yè)發(fā)展的決心和魄力。
深 圳
深圳市政府在政策層面大力支持干細胞技術(shù)的發(fā)展。2023年1月，深圳市人大常委會開全國先河就促進細胞和基因產(chǎn)業(yè)進行專項立法，發(fā)布《深圳經(jīng)濟特區(qū)細胞和基因產(chǎn)業(yè)促進條例》。深圳市各轄區(qū)也給予了干細胞臨床研究積極支持：越秀區(qū)重點圍繞干細胞治療腫瘤、泌尿系統(tǒng)、心血管系統(tǒng)、消化系統(tǒng)、血液、眼部疾病等領(lǐng)域發(fā)展精準醫(yī)療；前海蛇口自貿(mào)區(qū)支持區(qū)內(nèi)醫(yī)療機構(gòu)和科研機構(gòu)開展干細胞等新技術(shù)研究和轉(zhuǎn)化應(yīng)用；大鵬新區(qū)爭取海南自由貿(mào)易港博鰲樂城國際醫(yī)療旅游先行區(qū)干細胞相關(guān)“先行先試”政策在新區(qū)內(nèi)推行，爭取國家允許在港澳、發(fā)達國家或地區(qū)上市的干細胞產(chǎn)品在新區(qū)內(nèi)使用；南山區(qū)支持自貿(mào)區(qū)內(nèi)醫(yī)療機構(gòu)和科研機構(gòu)開展干細胞等新技術(shù)研究和轉(zhuǎn)化應(yīng)用；河套深港科技創(chuàng)新合作區(qū)積極爭取在特定醫(yī)療機構(gòu)開展干細胞臨床研究等國際前沿醫(yī)療技術(shù)。這些舉措彰顯了深圳政府對推進干細胞臨床研究及轉(zhuǎn)化應(yīng)用的高度重視。
海南自由貿(mào)易港
博鰲樂城國際醫(yī)療旅游先行區(qū)
海南自由貿(mào)易港博鰲樂城國際醫(yī)療旅游先行區(qū)作為全國唯一的國家級醫(yī)療特區(qū)，擁有國家賦予的“先行先試”政策優(yōu)勢，具備為干細胞臨床轉(zhuǎn)化應(yīng)用開路的先決條件。2013年2月，國務(wù)院批復(fù)設(shè)立海南自由貿(mào)易港博鰲樂城國際醫(yī)療旅游先行區(qū)（以下簡稱樂城先行區(qū)），賦予其九大政策紅利（又稱“國九條”），其中包括樂城先行區(qū)可根據(jù)自身的技術(shù)能力，申報開展干細胞臨床研究等前沿醫(yī)療技術(shù)研究項目。2019年9月，國家再次發(fā)文支持樂城先行區(qū)申報開展干細胞臨床研究和轉(zhuǎn)化應(yīng)用（又稱“新國九條”）。2020年6月，海南省政府立法支持樂城先行區(qū)醫(yī)療機構(gòu)可以在樂城先行區(qū)內(nèi)進行干細胞等新技術(shù)研究和轉(zhuǎn)化應(yīng)用（又稱“樂城先行區(qū)條例第十九條”）。
盡管樂城先行區(qū)擁有國家賦予的醫(yī)療旅游示范區(qū)的高定位，在樂城先行區(qū)內(nèi)推動干細胞臨床研究和轉(zhuǎn)化應(yīng)用仍需要結(jié)合當前產(chǎn)業(yè)基礎(chǔ)和實際情況制定實施細則。“國九條”“新國九條”“樂城先行區(qū)條例第十九條”出臺多年，樂城先行區(qū)醫(yī)療機構(gòu)開展小樣本干細胞臨床研究數(shù)量仍較少，臨床研究結(jié)題后，大樣本研究仍在“先行先試”，推進難度大。
中國干細胞制劑的新藥申報實行臨床試驗?zāi)驹S可制度至今，上海市、北京市、廣東省已占據(jù)干細胞新藥研發(fā)的半壁江山。目前海南省尚無已獲得干細胞制劑新藥申報臨床試驗?zāi)驹S可的研發(fā)企業(yè)，研發(fā)企業(yè)在樂城先行區(qū)開展相關(guān)研究和應(yīng)用暫無突出的政策優(yōu)勢。相比之下，按照“國九條”的技術(shù)路徑更適合且有利于樂城先行區(qū)發(fā)展。當前，（湖南）自貿(mào)試驗區(qū)長沙片區(qū)，（山東）自貿(mào)試驗區(qū)青島片區(qū)、濟南片區(qū)，（天津）自貿(mào)試驗區(qū)均已發(fā)文在特定區(qū)域內(nèi)試點開展附條件的干細胞轉(zhuǎn)化應(yīng)用，他們都在集中優(yōu)勢資源搶占干細胞治療高地。
為了迎頭趕上并取得更好的發(fā)展，樂城先行區(qū)應(yīng)充分利用國家政策支持，協(xié)調(diào)相關(guān)部門牽頭制定相關(guān)實施細則，率先試行干細胞轉(zhuǎn)化應(yīng)用收費政策，主動擔當起國家賦予的引領(lǐng)和推動干細胞領(lǐng)域發(fā)展的重任，打造具有中國特色的干細胞醫(yī)療旅游品牌。
港澳臺地區(qū)
與內(nèi)地相比，港澳臺地區(qū)政府對干細胞臨床研究沒有過于嚴格的限制和監(jiān)管，研究機構(gòu)有更大的自主權(quán)和靈活性，為港澳臺地區(qū)干細胞發(fā)展提供了有利條件。
香港特別行政區(qū)政府給予干細胞研究大力的資金支持。醫(yī)療衛(wèi)生研究基金資助了多項干細胞治療相關(guān)研究，創(chuàng)新及科技基金鼓勵企業(yè)和機構(gòu)將最新的干細胞技術(shù)和研究成果轉(zhuǎn)化為實際應(yīng)用，研究資助局還通過直接撥款的形式為高等教育機構(gòu)從事干細胞和再生醫(yī)學項目提供支持。這些舉措為干細胞治療領(lǐng)域提供了有力的支持和保障，促進干細胞產(chǎn)業(yè)的發(fā)展和升級。
澳門特別行政區(qū)政府一直積極尋求與內(nèi)地的合作機會。澳門特別行政區(qū)于2022年首次獲得國家重點研發(fā)計劃，將圍繞干細胞在移植物抗宿主病、膝骨關(guān)節(jié)炎及重大疾病的臨床導(dǎo)向開展研究。該項目由澳門大學與內(nèi)地高校、企業(yè)聯(lián)合申報，是澳門特別行政區(qū)與內(nèi)地合作的典范，有助于促進兩地協(xié)同創(chuàng)新和干細胞技術(shù)的進一步發(fā)展。
臺灣地區(qū)在干細胞領(lǐng)域已取得突破性進展。其政府于2019年批準自體脂肪干細胞移植治療退化性關(guān)節(jié)炎及膝關(guān)節(jié)軟骨缺損的臨床應(yīng)用，為干細胞發(fā)展打開新篇章。當前，臺灣地區(qū)政府也正在受理干細胞技術(shù)治療腦中風、糖尿病、腎病、脊髓損傷等多種疾病的臨床應(yīng)用，將為更多患者帶來新的福音。
伴隨著國家科技振興，各地加速推進干細胞臨床產(chǎn)業(yè)發(fā)展，密集出臺一系列政策，為兩岸三地的醫(yī)療機構(gòu)和企業(yè)提供更多合作機會，共同推動干細胞技術(shù)的創(chuàng)新和應(yīng)用,助力中國再生醫(yī)學領(lǐng)域發(fā)展。
4、推進中國干細胞臨床轉(zhuǎn)化的建議
“十四五”是中國推進“健康中國”建設(shè)的關(guān)鍵時期。經(jīng)過多年發(fā)展，中國干細胞臨床研究已經(jīng)取得一些臨床證據(jù)，但相較于其他國家仍有一定的差距。為推動中國干細胞臨床發(fā)展，通過借鑒其他國家先進經(jīng)驗，并結(jié)合中國實際情況，提出以下建議：
（1）推動地方立法工作。發(fā)揮地方人大立法的主導(dǎo)作用，結(jié)合當?shù)貙嶋H情況和需求，以保障公眾健康和安全為出發(fā)點，盡快完善干細胞專門立法。立法內(nèi)容涵蓋干細胞制備、質(zhì)檢、存儲、臨床研究等全過程，且要明確相關(guān)法律責任和懲處措施。同時，注重完善安全保障、質(zhì)量控制、市場監(jiān)管、知識產(chǎn)權(quán)保護等內(nèi)容。通過專門立法，為地方開展干細胞臨床研究提供有力的法律保障和支持。
（2）加快審批制度改革。加快構(gòu)建和完善干細胞審批制度，可借鑒美國、歐盟、日本、新加坡等國家經(jīng)驗，對干細胞實行“分級分類”監(jiān)管，對高風險干細胞進行更嚴格的審查和監(jiān)管，使得安全性較高的干細胞能順利應(yīng)用于臨床；制定與豁免制度相關(guān)的法規(guī)和指導(dǎo)性文件，在合規(guī)前提下使干細胞研究更具靈活性與便利性；在特定領(lǐng)域內(nèi)，認可部分西方發(fā)達國家對干細胞的審批結(jié)果，以加速干細胞產(chǎn)品上市速度。
（3）建設(shè)區(qū)域臨床研究中心。通過整合地方醫(yī)療機構(gòu)、高校、科研機構(gòu)、生物技術(shù)企業(yè)等優(yōu)勢資源，建設(shè)區(qū)域性干細胞臨床研究中心，實現(xiàn)中心內(nèi)臨床研究倫理審查結(jié)果互認、臨床研究數(shù)據(jù)匯交、生物樣本資源共享，從而加速干細胞臨床研究發(fā)展，推動干細胞轉(zhuǎn)化應(yīng)用。
（4）建立細胞質(zhì)量合規(guī)保障機制。一方面，通過建設(shè)國家級或省部級干細胞生產(chǎn)制備公共服務(wù)平臺，為干細胞臨床研究提供符合標準、安全可控的干細胞產(chǎn)品，確保各項研究的標準化、科學化。另一方面，通過建設(shè)中國食品藥品檢定研究院分中心，對干細胞產(chǎn)品進行科學、權(quán)威的檢測，確保其達到國家質(zhì)量標準，為干細胞臨床研究的安全性和有效性提供有力依據(jù)。
（5）加強公眾科普宣傳。借助媒體平臺、科普講座、科普讀物等方式，向公眾傳遞針對性、趣味性和易懂性的干細胞科普，涵蓋干細胞基本概念、研究進展和應(yīng)用前景等，提高公眾對干細胞技術(shù)的認知水平和接受程度，為干細胞臨床研究和轉(zhuǎn)化應(yīng)用提供更好的社會支持。
5、展望
隨著研究的深入和技術(shù)的進步，干細胞在各類疾病的治療方面將會產(chǎn)生更多突破性成果。中國作為全球最大的國家之一，應(yīng)進一步加強干細胞基礎(chǔ)研究、臨床應(yīng)用、產(chǎn)品研發(fā)和產(chǎn)業(yè)化等方面的工作，為中國健康產(chǎn)業(yè)高質(zhì)量發(fā)展提供強有力的支撐，為全球健康事業(yè)的發(fā)展做出更大貢獻。
