MED64在藥物致尖端扭轉型室速 (TdP)風險評估的應用

在非臨床和臨床研究中，為了避免尖端扭轉型室速 (TdP) 等不良反應，評估藥物誘導的心臟毒性仍然具有挑戰(zhàn)性。大量研究表明，人類誘導的多能干細胞衍生的心肌細胞 (hiPSC-CM) 是檢測藥物誘導的 TdP 風險的有力平臺。

綜合體外致心律失常評價 (CiPA) 驗證研究表明，hiPSC-CM可以比人類 ether-a-go-go 相關測定和 QT 間期延長更準確地評估臨床 TdP 風險。對于心律失常事件，如hiPSC CMs的早后除極（EAD），綜合體外致心律失常評價（CiPA）和日本iPS心臟安全性評估（Japan iPS Cardiac Safety Assessment）已經(jīng)進行了驗證研究，以評估多個實驗點的藥物誘發(fā)心律失常風險。CiPA研究評估了28種藥物的療效，根據(jù)專家共識，這些藥物被分為三個臨床TdP風險組（高、中、低）。與hERG檢測和QT間期延長相比，hiPSC CMs可以更準確地評估臨床TdP風險。然而，在CiPA評價的 28個化合物中，仍有一些異常值，如苯丙地爾、美西律和雷諾嗪。因此，研究其他方法提高hiPSC CMs中TdP風險的可預測性很重要。

日本國家健康科學研究所和岡山大學的科學家評估了陽性化合物多非利特、陰性化合物阿司匹林和幾種CiPA化合物（bepridil、美西律和雷諾嗪）對在 hiPSC-CM 中電-機械窗口（E-M 窗口）的影響，并使用MED64微電極陣列分析和運動分析。與之前的體內(nèi)研究類似，具有高TdP風險的多非利特降低了hiPSC-CM的 E-M 窗口，而具有低 TdP 風險的阿司匹林幾乎沒有效果。在CiPA中歸類為 TdP 高風險組的 Bepridil 降低了 hiPSC-CM 中的 E-M 窗口，而在CiPA中歸類為低 TdP 風險組的雷諾嗪和美西律略微降低或對 E-M 窗口幾乎沒有影響hiPSC-CM的數(shù)量（見圖一）。因此，hiPSC-CM 中的 E-M 窗口可用于將藥物分為高風險和低風險TdP。

圖一  藥物導致E-M窗口改變

 

研究結果表明，E-M窗口提高了使用hiPSC-CM藥物誘導的TdP風險的可預測性。

日本國家健康科學研究所和岡山大學的科學家使用日本AlphaMED公司的MED64微電極陣列系統(tǒng)去捕捉hiPSC-CM電信號，從而預測藥物誘導的TdP風險。MED64微電極陣列是市場上最靈敏的高通量細胞外場電位記錄系統(tǒng)，MED64放大器和微電極陣列電極都是專為靈敏度而設計。藥物研發(fā)過程中，心臟安全性評估是藥物申報的是必要資料。MED64可以記錄來自組織切片，類器官和細胞的電生理信號，獨特的低噪聲原始數(shù)據(jù)，多個頻率分析能力，能產(chǎn)生更可靠和更可重復的數(shù)據(jù)，低噪音和高靈敏度設計使其能靈敏的捕捉到心肌細胞T波的信號，為分析場電位時程提供必要數(shù)據(jù)，目前已經(jīng)成為CiPA評估藥物致心臟毒性、藥物安全性評價的最佳工具。

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