Bithionol(M5463,硫氯酚)助力揭秘能量代謝與鐵穩(wěn)態(tài)之間的相互關(guān)聯(lián)

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來自山東第一醫(yī)科大學(xué)的Wei Liu和Sijin Liu等多名研究人員在Cell Metab期刊（IF=29）上，發(fā)表了題為“Lactate modulates iron metabolism by binding soluble adenylyl cyclase”的文章，該研究使用了購自AbMole的Bithionol（M5463，硫氯酚），揭示了能量代謝與鐵穩(wěn)態(tài)之間的相互聯(lián)系。
 

在運動后和許多疾病中都會出現(xiàn)乳酸（LA）分泌過多的情況，且高乳酸血癥人群通常會出現(xiàn)貧血、血清鐵降低以及鐵代謝的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子——鐵調(diào)素升高的現(xiàn)象。然而，目前還不知道LA是否以及如何調(diào)節(jié)鐵調(diào)素的表達。
 

研究人員通過調(diào)查健康人血清LA與肝臟鐵調(diào)素的關(guān)系，并進行Wingate試驗，發(fā)現(xiàn)LA的濃度升高可以通過促進鐵調(diào)素的表達，從而降低血清鐵水平。
 

隨后用高濃度LA處理肝細胞和肝癌細胞系，發(fā)現(xiàn)LA能選擇性地誘導(dǎo)鐵調(diào)素的表達。進一步研究發(fā)現(xiàn)，LA能與Smad1/5/8信號通路相互作用，增強Smad的磷酸化。此外，通過進行基因敲除實驗，研究人員發(fā)現(xiàn)LA對鐵調(diào)素表達的刺激作用獨立于其已知受體GPR81/132，并發(fā)現(xiàn)LA通過Smad1/5/8信號刺激鐵調(diào)素的表達的過程，與cAMP誘導(dǎo)的PKA激活有關(guān)。
 

接下來，通過進行同位素追蹤，研究人員發(fā)現(xiàn)MCT1介導(dǎo)的LA攝取是促進鐵調(diào)素表達的必要條件。當(dāng)使用MCT1抑制劑AZD3965處理細胞時，能觀察到細胞ATP水平降低，表明LA是三羧酸（TCA）循環(huán)產(chǎn)生能量的重要來源，并能說明LA處理可提高細胞內(nèi)ATP水平并增強ATP向cAMP的轉(zhuǎn)化，從而導(dǎo)致cAMP信號依賴性鐵調(diào)素升高。此外，敲除可溶性腺苷酸環(huán)化酶（sAC）可降低LA處理細胞中升高的細胞內(nèi)cAMP和鐵調(diào)素表達水平，表明LA誘導(dǎo)的鐵調(diào)素表達需要sAC產(chǎn)生cAMP。隨后sAC的結(jié)晶結(jié)構(gòu)證實，LA能通過直接結(jié)合激活sAC。
 

之后進行動物實驗，發(fā)現(xiàn)經(jīng)LA處理后，脾臟鐵含量增加，并發(fā)現(xiàn)LA誘導(dǎo)的鐵調(diào)素表達是鐵分布變化的原因。且LA能激活體內(nèi)的cAMP-PKA通路，促進鐵調(diào)素的表達，從而抑制食物中鐵的吸收和巨噬細胞鐵的排出，最終破壞紅細胞生成，并導(dǎo)致嚴重貧血。
 

綜上所述，研究人員發(fā)現(xiàn)LA能直接結(jié)合并激活sAC，從而提高cAMP水平，進而激活PKA-Smad1/5/8信號通路，刺激鐵調(diào)素的表達。該研究將高乳酸血癥與鐵缺乏聯(lián)系起來，為乳酸酸中毒患者的貧血癥提供了解釋，對相關(guān)病理學(xué)的研究具有重要意義。

本研究使用了購自AbMole的Bithionol（M5463，硫氯酚），該產(chǎn)品是一種有效的sAC抑制劑，研究人員通過使用Bithionol抑制sAC，發(fā)現(xiàn)能抑制LA誘導(dǎo)的鐵調(diào)素表達，從而證實LA誘導(dǎo)的鐵調(diào)素表達需要sAC產(chǎn)生cAMP。
 

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鳴謝：Liu W, Zhang S, Li Q, et al. Cell Metab. 2023 Sep 5;35(9):1597-1612.e6.