TCR和抗原的親和力高低對(duì)抗腫瘤效果的影響

來(lái)源：生物制藥

毫無(wú)疑問(wèn)，T細(xì)胞通過(guò)TCR識(shí)別MHC分子呈遞的抗原，是T細(xì)胞適應(yīng)性免疫的基礎(chǔ)，但是TCR和抗原的親和力是否越高越好呢？近日有一項(xiàng)研究認(rèn)為并非如此！

低親和力TCR起關(guān)鍵作用
Low-avidity T cells drive endogenous tumor immunity in mice and humans發(fā)表于Nature Immunology（https://doi.org/10.1038/s41590-024-02044-z），研究發(fā)現(xiàn)低親和力 CD8+ T 細(xì)胞在小鼠和人類(lèi)的內(nèi)源性腫瘤免疫中起關(guān)鍵作用，是癌癥控制和對(duì)免疫檢查點(diǎn)阻斷治療產(chǎn)生反應(yīng)的主要細(xì)胞群體，這一成果為癌癥免疫治療策略的優(yōu)化提供了重要依據(jù)。

1、研究背景
T 細(xì)胞通過(guò) T 細(xì)胞受體（TCR）識(shí)別癌細(xì)胞上的抗原肽 - 主要組織相容性復(fù)合體 I 類(lèi)（pMHC-I），TCR 與 pMHC-I 相互作用的強(qiáng)度（親和力）在腫瘤免疫控制中至關(guān)重要。過(guò)往研究因抗原和模型的異質(zhì)性，對(duì)于 TCR 親和力在腫瘤控制中的作用未達(dá)成一致結(jié)論，且針對(duì)癌癥新抗原的內(nèi)源性 CD8+ T 細(xì)胞反應(yīng)中 TCR 親和力的作用尚未明確。

2、實(shí)驗(yàn)系統(tǒng)
研究人員利用此前鑒定的小鼠肉瘤 Meth A 的自然新抗原，通過(guò)改良的四聚體衰變實(shí)驗(yàn)，根據(jù) T 細(xì)胞與 pMHC 四聚體解離的時(shí)間，將抗原特異性 T 細(xì)胞分為低親和力、中等親和力和高親和力亞群。該實(shí)驗(yàn)加入抗 PE 抗體穩(wěn)定四聚體，解決了傳統(tǒng)方法無(wú)法區(qū)分低親和力和中等親和力 T 細(xì)胞的問(wèn)題。

3、實(shí)驗(yàn)結(jié)果

• 低親和力 T 細(xì)胞控制腫瘤生長(zhǎng)

體內(nèi)實(shí)驗(yàn)表明，過(guò)繼轉(zhuǎn)移低親和力的腫瘤特異性 CD8+ T 細(xì)胞可抑制腫瘤生長(zhǎng)，延長(zhǎng)小鼠存活期；而高親和力 T 細(xì)胞不僅無(wú)法控制腫瘤，甚至促進(jìn)腫瘤生長(zhǎng)。這一現(xiàn)象在多種腫瘤模型和新抗原中均得到驗(yàn)證。

 

• 高親和力 T 細(xì)胞表達(dá)耗竭標(biāo)記

高親和力 T 細(xì)胞比低親和力 T 細(xì)胞表達(dá)更高水平的耗竭標(biāo)記物，如 TOX、TIM3 等，且其轉(zhuǎn)錄組特征顯示與核糖體含量、氧化磷酸化等多種通路存在差異。軌跡推斷表明，高親和力 T 細(xì)胞更傾向于分化為終末耗竭狀態(tài)，而低親和力 T 細(xì)胞多處于干細(xì)胞樣和效應(yīng)性未耗竭狀態(tài)。

 

• 同一克隆型 T 細(xì)胞親和力存在差異

同一克隆型的 T 細(xì)胞雖 TCR 序列相同，但親和力存在顯著差異。高親和力 T 細(xì)胞的 CD8a 和 TCRα 鏈表達(dá)更高，且 TCR 信號(hào)相關(guān)轉(zhuǎn)錄因子 NR4A1 和 NFKB2 表達(dá)也更高，同時(shí)其細(xì)胞表型中終末耗竭細(xì)胞比例更高。
 

• 低親和力 T 細(xì)胞對(duì)免疫檢查點(diǎn)阻斷有反應(yīng)
  在小鼠實(shí)驗(yàn)中，免疫檢查點(diǎn)阻斷（如抗 PD-1、抗 CTLA-4 治療）可增強(qiáng)低親和力 T 細(xì)胞的抗腫瘤活性，對(duì)高親和力 T 細(xì)胞則無(wú)此效果。在人類(lèi)癌癥患者中，對(duì)免疫檢查點(diǎn)阻斷治療有反應(yīng)的患者，其腫瘤浸潤(rùn)淋巴細(xì)胞（TILs）中低親和力 CD8+ T 細(xì)胞比例更高，高親和力 CD8+ T 細(xì)胞比例更低。

 

 

• 高親和力人類(lèi) TILs 更易耗竭

通過(guò)差異基因表達(dá)分析，研究人員構(gòu)建了小鼠和人類(lèi)的親和力評(píng)分體系。分析人類(lèi) Pan-Cancer TIL Atlas 數(shù)據(jù)發(fā)現(xiàn)，高親和力的人類(lèi) TILs 表達(dá)更高水平的耗竭相關(guān)基因，低親和力 TILs 則表達(dá)更高水平的干性相關(guān)基因。

4、研究結(jié)論
低親和力 CD8+ T 細(xì)胞在小鼠和人類(lèi)對(duì)腫瘤新抗原的自然免疫反應(yīng)中起核心作用，其抵抗耗竭的特性使其具有更強(qiáng)的抗腫瘤活性。T 細(xì)胞親和力與耗竭之間的關(guān)聯(lián)在不同層面均有體現(xiàn)，且低親和力 T 細(xì)胞是免疫檢查點(diǎn)阻斷治療的主要響應(yīng)者。這一發(fā)現(xiàn)對(duì)癌癥免疫治療策略有重要啟示，如降低 T 細(xì)胞親和力或增強(qiáng) CD4+ T 細(xì)胞對(duì)新抗原的反應(yīng)，可能是優(yōu)化免疫治療的方向，同時(shí)親和力評(píng)分可用于預(yù)測(cè)免疫治療效果。