PROTAC技術(shù)的基本原理、在制藥領(lǐng)域的應(yīng)用前景及挑戰(zhàn)

在生物醫(yī)藥領(lǐng)域，PROTAC（Proteolysis-Targeting Chimera，靶向蛋白降解嵌合體）技術(shù)正引領(lǐng)著一場革命，為那些傳統(tǒng)難以成藥的蛋白靶點(diǎn)提供了全新的成藥思路。本文將結(jié)合該部分研究性文章及綜述，給您簡單介紹PROTAC技術(shù)的原理、發(fā)展歷程、應(yīng)用前景及其面臨的挑戰(zhàn)。

圖1 PROTAC技術(shù)的基本原理：基于泛素化的蛋白降解途徑

二.PROTAC技術(shù)的發(fā)展歷程

PROTAC技術(shù)的概念最早可以追溯到2001年，由Sakamoto等人首次報道了首個全合成的PROTAC分子Protac-1，它成功地誘導(dǎo)了目標(biāo)蛋白METAP2的降解。自那時起，PROTAC技術(shù)經(jīng)歷了從肽類PROTAC到全合成小分子PROTAC的演變，連接子長度的優(yōu)化、配體親和力的提升以及E3泛素連接酶種類的拓展，共同推動了PROTAC技術(shù)的快速發(fā)展。高品質(zhì)抑制劑、細(xì)胞因子、人源單抗、天然產(chǎn)物、熒光染料、多肽，盡在AbMole。

近年來，隨著多個PROTAC分子進(jìn)入臨床試驗(yàn)，并顯示出良好的安全性和有效性，PROTAC技術(shù)的潛力得到了廣泛認(rèn)可。特別是針對雄激素受體（AR）和雌激素受體（ER）的PROTAC分子ARV-110和ARV-471，已經(jīng)在前列腺癌和乳腺癌的治療中展現(xiàn)出初步療效，為PROTAC技術(shù)的臨床應(yīng)用奠定了堅(jiān)實(shí)基礎(chǔ)。

圖2 PROTAC技術(shù)的發(fā)展歷程

三.PROTAC技術(shù)的應(yīng)用前景

1.攻克“不可成藥”靶點(diǎn)
傳統(tǒng)小分子藥物往往難以作用于那些具有平坦、淺口袋活性位點(diǎn)或表面光滑、缺乏結(jié)合位點(diǎn)的蛋白。而PROTAC技術(shù)通過誘導(dǎo)蛋白降解而非直接抑制其活性，極大地擴(kuò)展了可成藥靶點(diǎn)的范圍。許多在癌癥和其他疾病中發(fā)揮關(guān)鍵作用的蛋白，因此有望成為PROTAC技術(shù)的新靶點(diǎn)。

圖3 靶向不可成藥的蛋白質(zhì)的PROTAC

2.提高藥物選擇性
PROTAC分子通過同時結(jié)合目標(biāo)蛋白和E3泛素連接酶，實(shí)現(xiàn)了對目標(biāo)蛋白的高效、特異性降解。這種機(jī)制避免了傳統(tǒng)小分子藥物可能產(chǎn)生的脫靶效應(yīng)，提高了藥物的選擇性和安全性。

3.克服耐藥性
針對某些已經(jīng)產(chǎn)生耐藥性的蛋白靶點(diǎn)，PROTAC技術(shù)通過誘導(dǎo)其完全降解，而非簡單抑制其功能，可能有效繞過耐藥機(jī)制，為耐藥性疾病的治療提供新途徑。

4.拓展治療領(lǐng)域
目前，大多數(shù)進(jìn)入臨床試驗(yàn)的PROTAC分子集中在腫瘤領(lǐng)域。然而，隨著技術(shù)的不斷成熟，PROTAC技術(shù)有望在自身免疫性疾病、神經(jīng)退行性疾病等領(lǐng)域發(fā)揮更大作用。例如，針對亨廷頓病、阿爾茨海默病等神經(jīng)退行性疾病中的致病蛋白tau和α-突觸核蛋白，PROTAC技術(shù)展現(xiàn)出潛在的降解能力。

四.PROTAC技術(shù)面臨的挑戰(zhàn)

盡管PROTAC技術(shù)展現(xiàn)出廣闊的應(yīng)用前景，但其發(fā)展仍面臨諸多挑戰(zhàn)：

1.藥物設(shè)計(jì)復(fù)雜性
PROTAC分子的設(shè)計(jì)需要同時考慮目標(biāo)蛋白配體和E3泛素連接酶配體的選擇、連接子的長度和柔韌性等因素。這些因素的優(yōu)化需要復(fù)雜的計(jì)算模擬和大量的實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證，增加了藥物研發(fā)的難度和成本。

2.藥物代謝和藥代動力學(xué)
PROTAC分子通常需要較高的有效濃度才能發(fā)揮作用，這對其藥代動力學(xué)性質(zhì)提出了更高要求。此外，PROTAC分子的體內(nèi)穩(wěn)定性和代謝途徑也需要深入研究，以確保其在體內(nèi)的有效性和安全性。AbMole是ChemBridge中國區(qū)官方指定合作伙伴。

3.免疫原性
對于某些PROTAC分子而言，其重復(fù)給藥可能引發(fā)免疫反應(yīng)，導(dǎo)致藥物失效或產(chǎn)生不良反應(yīng)。因此，在PROTAC分子的設(shè)計(jì)和臨床應(yīng)用中，需要充分評估其免疫原性風(fēng)險。

4.新型E3泛素連接酶的開發(fā)
目前大多數(shù)PROTAC分子依賴于少數(shù)幾種已知的E3泛素連接酶（如CRBN、VHL等）。然而，這些連接酶的基因組缺失或突變可能導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生耐藥性。因此，探索新型E3泛素連接酶并探索其在PROTAC技術(shù)中的應(yīng)用顯得尤為重要。

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