活體腦化學物質分析在靈長類動物大腦連接組學和轉錄組學研究的應用

2022年6月21日神經生物科學家蒲慕明院士在Cell雜志上發(fā)表評論文章，簡述靈長類大腦的連接組學和單細胞轉錄組學研究面臨的挑戰(zhàn)和機遇。

神經解剖科學家Ramon y Cajal提出神經元是神經系統(tǒng)的基本單位重要論斷后，神經生物學家圍繞神經元存在哪些類型及其它們在大腦中如何聯(lián)系等關鍵問題展開深入研究。傳統(tǒng)上基于細胞形態(tài)、電生理活動特點、基因表達等多種方法對神經元進行分型。

通過特定細胞類型的病毒載體結合透明腦技術、高分辨率光學成像技術繪制了大腦介觀連接圖譜，定義了不同投射類型的神經元，具有長距離、全局連接性特點。通過電子顯微鏡重構神經元突觸連接繪制的大腦微觀連接圖譜，定義突觸連接類型的神經元，具有短距離、局部連接性的特點。

近年來，隨著研究技術的不斷突破，單細胞測序加快了給每個神經元一個“身份證”的速度。

作為神經元類型的表征應當在整個生命周期是穩(wěn)定存在的，而在某個有限的時間窗口內基因表達、生理特性和形態(tài)學/連接性的持續(xù)變化可被認為是神經元的不同狀態(tài)。迄今為止，在大多數(shù)單細胞轉錄組分析中，轉錄組表達模式的時間變化信息在很大程度上是缺失的。

深圳華大基因基于細胞核納米球陣列芯片和原位捕獲技術研發(fā)的高分辨率的空間轉錄組技術stereo-Seq可實現(xiàn)解析了發(fā)育過程中的轉錄組表達的時空動態(tài)變化，這在極大程度上提高了解析大腦圖譜的時空分辨率，讓大腦圖譜更精細化。

然而，面臨的一個關鍵問題就是：如何對上述多種技術定義的神經元類型進行統(tǒng)一。

不同分化神經元的穩(wěn)定基因表達模式與其神經網(wǎng)絡的功能需求存在匹配，這種匹配過程出現(xiàn)在有絲分裂后神經元遷移到大腦中指定的位置并形成突觸連接的時候。因此在一類具有獨特的連接組學特點的神經元群中穩(wěn)定表達一組基因后，基于轉錄組學和連接組學的神經元亞型可被統(tǒng)一化。

單細胞測序技術已應用到小鼠、靈長類動物、人類組織中，其中在靈長類動物（狨猴、獼猴等）中的應用還處于早期階段。盡管可以從外科手術或尸檢組織中獲得人類大腦組織進行單細胞測序，試圖通過注射病毒獲得介觀連接組學是很難實現(xiàn)的。但是目前在非人類靈長類動物實現(xiàn)轉錄組學和介觀連接組學神經元亞型的統(tǒng)一有可能實現(xiàn)的。

實現(xiàn)這種統(tǒng)一也面臨一些挑戰(zhàn)：在靈長類動物實現(xiàn)標記不同分子亞型的神經元，需要不同啟動子的病毒載體工具；對靈長類動物進行全腦高時空分辨率光學成像獲得的數(shù)據(jù)量非常大，數(shù)據(jù)分析工作艱巨；解析不同腦區(qū)的功能連接，繪制每一種類型的神經元輸出圖譜，工作量很大。

轉錄組學和功能組學能夠全面揭示特定神經元亞型的特點，以便于進行對這些神經元亞群進行動態(tài)監(jiān)測和活性的調控。在向臨床醫(yī)學轉化過程中不得不面對一道“鴻溝”：大腦疾病摻雜著遺傳背景、環(huán)境因素等復雜的發(fā)病機制。在錯綜復雜、相互連接的神經網(wǎng)絡中很難解釋多個大腦區(qū)域中相關活動之間的因果關系。

目前治療大腦疾病的手段主要為藥物治療和神經調控技術（經顱磁刺激、深部腦刺激、超聲波刺激等）。藥物治療不具有神經環(huán)路的特異性，引起非特異性神經環(huán)路反應。理論上，神經調控技術基于疾病相關特定類型神經元和神經環(huán)路實現(xiàn)治療作用的，但這很難實現(xiàn)。這些神經調控技術存在低分辨率、特異性低等共同缺陷。與此同時，個體之間差異性也使神經調控的治療效果增加了變數(shù)。

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