Exenatide通過抑制hKv1.5和hNav1.5通道降低房顫易感性的研究
研究背景：
近期，南京中醫(yī)藥大學曹鵬團隊在自然指數(shù)期刊Journal of Biological Chemistry上發(fā)表了題為“Exenatide reduces atrial fibrillation susceptibility by inhibiting hKv1.5 and hNav1.5 channels”的論文。曹鵬研究員為該論文通訊作者，周謙副研究員為該論文第一作者，河南省醫(yī)學科學院電生理研究所郝國梁博士為共同第一作者，南京中醫(yī)藥大學為第一通訊單位。該研究獲得了國家重點研發(fā)計劃（2023YFC2308200）等項目資助。
Exenatide（商品名百泌達）是首個獲準上市的GLP-1受體激動劑類藥物，源自有毒蜥蜴（Heloderma Shoulderum）唾液分離出的 Exendin-4，臨床上廣泛用于治療II型糖尿病。Exenatide不僅具有良好的降糖作用，還具有獨立的心血管保護效應，但其是否具有抗房顫作用尚未有報道。
研究方法與結(jié)果：
本研究首先采用全細胞膜片鉗技術(shù)，發(fā)現(xiàn)Exenatide可逆地抑制了IKv1.5，IC50為3.08 μM，使hKv1.5通道的穩(wěn)態(tài)激活曲線顯著右移，主要作用于hKv1.5通道的關(guān)閉狀態(tài)。Exenatide可逆性地抑制了INav1.5，IC50為3.3 μM，顯著左移了hNav1.5通道失活曲線，并減緩了hNav1.5通道從失活恢復的過程，對hNav1.5通道的抑制作用具有頻率依賴性，主要作用于hNav1.5通道的開放和失活狀態(tài)。此外，Exenatide能夠延長大鼠心房肌細胞的動作電位持續(xù)時間并抑制外向鉀電流Iss和Ito，但不抑制L型鈣電流。采用Mapping電標測系統(tǒng)，發(fā)現(xiàn)Exenatide顯著抑制了大鼠離體心臟房顫模型下心房組織傳導紊亂并延長了動作電位持續(xù)時間和有效不應期。最后發(fā)現(xiàn)，Exenatide減輕了大鼠離體心臟和大鼠模型的房顫誘發(fā)率和持續(xù)時間。以上證據(jù)表明Exenatide通過抑制IKv1.5和INav1.5減輕大鼠離體心臟和大鼠的房顫易感性。
Figure 1. Exenatide抑制hKv1.5電流
Figure 2. Exenatide對hKv1.5電流的抑制特性
Figure 3. Exenatide抑制hNav1.5電流
Figure 4. Exenatide對hNav1.5電流的抑制特性
近期，南京中醫(yī)藥大學曹鵬團隊在自然指數(shù)期刊Journal of Biological Chemistry上發(fā)表了題為“Exenatide reduces atrial fibrillation susceptibility by inhibiting hKv1.5 and hNav1.5 channels”的論文。曹鵬研究員為該論文通訊作者，周謙副研究員為該論文第一作者，河南省醫(yī)學科學院電生理研究所郝國梁博士為共同第一作者，南京中醫(yī)藥大學為第一通訊單位。該研究獲得了國家重點研發(fā)計劃（2023YFC2308200）等項目資助。
Exenatide（商品名百泌達）是首個獲準上市的GLP-1受體激動劑類藥物，源自有毒蜥蜴（Heloderma Shoulderum）唾液分離出的 Exendin-4，臨床上廣泛用于治療II型糖尿病。Exenatide不僅具有良好的降糖作用，還具有獨立的心血管保護效應，但其是否具有抗房顫作用尚未有報道。
研究方法與結(jié)果：
本研究首先采用全細胞膜片鉗技術(shù)，發(fā)現(xiàn)Exenatide可逆地抑制了IKv1.5，IC50為3.08 μM，使hKv1.5通道的穩(wěn)態(tài)激活曲線顯著右移，主要作用于hKv1.5通道的關(guān)閉狀態(tài)。Exenatide可逆性地抑制了INav1.5，IC50為3.3 μM，顯著左移了hNav1.5通道失活曲線，并減緩了hNav1.5通道從失活恢復的過程，對hNav1.5通道的抑制作用具有頻率依賴性，主要作用于hNav1.5通道的開放和失活狀態(tài)。此外，Exenatide能夠延長大鼠心房肌細胞的動作電位持續(xù)時間并抑制外向鉀電流Iss和Ito，但不抑制L型鈣電流。采用Mapping電標測系統(tǒng)，發(fā)現(xiàn)Exenatide顯著抑制了大鼠離體心臟房顫模型下心房組織傳導紊亂并延長了動作電位持續(xù)時間和有效不應期。最后發(fā)現(xiàn)，Exenatide減輕了大鼠離體心臟和大鼠模型的房顫誘發(fā)率和持續(xù)時間。以上證據(jù)表明Exenatide通過抑制IKv1.5和INav1.5減輕大鼠離體心臟和大鼠的房顫易感性。
Figure 1. Exenatide抑制hKv1.5電流
Figure 2. Exenatide對hKv1.5電流的抑制特性
Figure 3. Exenatide抑制hNav1.5電流
Figure 4. Exenatide對hNav1.5電流的抑制特性
Figure 5. Exenatide對hNav1.5通道失活后電流恢復和頻率依賴性抑制作用
Figure 6. Exenatide對成年大鼠心房肌細胞動作電位和心臟其他離子通道電流影響
Figure 7. Exenatide減輕大鼠離體心臟房顫易感性
Figure 8. Exenatide減輕大鼠房顫易感性
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