紅色體超氧化物熒光探針助力揭示血管平滑肌細胞分化重編程新機制

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來自中國醫(yī)學科學院北京協(xié)和醫(yī)院的ChuXiang Lei, HaoXuan Kan, XiangYu Xian， Dan Yang ，YueHong Zheng等多名研究人員在Nat Commun期刊（IF=16.6）上，發(fā)表了題為“FAM3A reshapes VSMC fate specification in abdominal aortic aneurysm by regulating KLF4 ubiquitination”的文章，研究人員使用了購自AbMole的MitoSOX Red Mitochondrial Superoxide Indicator（M19992），揭示了FAM3A調(diào)控腹主動脈瘤（AAA）中血管平滑肌細胞（VSMC）分化重編程新機制。
 

VSMC 重編程導致VSMC 轉(zhuǎn)為功能失調(diào)狀態(tài)，與血管結構紊亂和多種血管疾病有關，同時也是主動脈瘤發(fā)展的原因之一。然而，有關 VSMC 重編程的調(diào)節(jié)因子和潛在機制目前仍不清楚。
 

研究人員通過檢測FAM3A 蛋白和 mRNA 水平發(fā)現(xiàn)，在AAA 患病受試者和小鼠模型中，F(xiàn)AM3A 在主動脈瘤組織和血漿中的表達量減少。而在使用腺病毒在小鼠體內(nèi)過表達 FAM3A或補充 FAM3A后，可明顯縮小動脈瘤直徑，提高小鼠存活率，并能抑制 VSMC 向巨噬細胞、軟骨細胞、成骨細胞以及間充質(zhì)細胞等多種細胞亞群轉(zhuǎn)化。提示FAM3A 可能是 VSMC 的細胞重塑的調(diào)節(jié)因子。
 

KLF4 是一種新發(fā)現(xiàn)的平滑肌細胞重編程因子，經(jīng)研究發(fā)現(xiàn)， AAA 患病受試者和小鼠模型的主動脈標本中， KLF4 的表達量明顯增加。接下來，相關檢測以及共聚焦成像結果顯示，F(xiàn)AM3A 能誘導 KLF4 泛素化，并抑制其磷酸化和核定位。
 

此外，有報道發(fā)現(xiàn) FAM3A 能激活 AKT 和 ERK1/2 通路，因此研究人員對FAM3A 對培養(yǎng) VSMC 的 AKT、ERK1/2 和 TGFβ 通路的影響進行了進一步研究，并發(fā)現(xiàn) FAM3A 能促進AKT、ERK1/2 和 SMAD3 的磷酸化，以及增強TGFβ 的信號傳導。且在 TGFβ/SMAD3 拮抗劑 SIS3 的存在下，F(xiàn)AM3A 對維持 VSMC 收縮表型的作用明顯減弱，表明TGFβ/KLF4 軸參與了 FAM3A 介導的VSMC表型重塑。
 

綜上所述，該研究揭示了新發(fā)現(xiàn)的細胞因子樣蛋白 FAM3A 通過激活 TGFβ 信號轉(zhuǎn)導，抑制 KLF4，從而維持 VSMC 的良好分化狀態(tài)的新機制。為進一步開發(fā)恢復 VSMC 平衡的 AAA 相關應用策略提供了一種新方法。
 

本研究使用了購自AbMole的MitoSOX Red Mitochondrial Superoxide Indicator（M19992），該產(chǎn)品是一種特異性靶向活細胞線粒體的新型超氧化物熒光探針，具有細胞膜滲透性，在該研究中被用于活性氧ROS的檢測。

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鳴謝：Lei C, Kan H, Xian X, et al. Nat Commun. 2023 Sep 2;14(1):5360.