抗體偶聯(lián)藥物（ADC）的作用機制、研發(fā)進展及相關動物模型的介紹
早在100多年前免疫學之父保羅·埃爾利希提出化療藥物精準化的設想，并形象地稱之為“魔法子彈”。隨著科學技術的進步，上世紀80年代，美國學者重拾這一理念，提出了“抗癌精準導彈”理論，并最終成功研制出抗體偶聯(lián)藥，即ADC。自2000年第一個ADC在美國上市以來，目前全球已有15款ADC產(chǎn)品上市。
那講了這么多，究竟什么是ADC藥物呢？下面就由小編帶大家看看吧！
ADC藥物概述
ADC藥物全稱為抗體偶聯(lián)藥物（antibody-drug conjugate， ADC），是基于抗體的大分子復合物，主要由三種主要成分組成：負責選擇性識別腫瘤細胞表面抗原的抗體（Antibody），負責殺死腫瘤細胞的藥物有效載荷細胞毒性藥物（Payload）以及有效連接抗體和有效載荷的連接子（Linker）。
圖1. ADC藥物的結構和特性[1]
ADC藥物作用機制
在過去的十年中，抗體-藥物偶聯(lián)物（ADC）已成為治療多種實體和血液系統(tǒng)惡性腫瘤的治療方式。ADC協(xié)同發(fā)揮了“特異”靶向作用和“高效”殺傷癌細胞的效果。這類藥物就像一枚精確制導的“生物導彈”，能夠準確摧毀癌細胞，提高治療窗口期，減少脫靶副作用。
主要作用機制：
1.ADC類藥物經(jīng)靜脈注射進入血液循環(huán)；
2.ADC類藥物的抗體與腫瘤細胞的表面特異抗原結合；
3.ADC-抗原復合物通過Clathrin或Caveolin蛋白介導的內(nèi)吞作用進入腫瘤細胞，形成初級內(nèi)體（early endosome），之后成熟為次級內(nèi)體（late endosome）；
4.溶酶體（Lysosome）與次級內(nèi)體融合并釋放活性細胞毒素（對于具有可裂解linkers的ADC，其裂解（如水解、蛋白酶裂解或還原性裂解）發(fā)生在初級內(nèi)體或次級內(nèi)體中）；
5.細胞毒素干擾關鍵的細胞機制（如：DNA或微管組裝），導致細胞凋亡。
6.當釋放的細胞毒素具有滲透性或跨膜性時，還可能誘發(fā)旁觀者效應，增強ADC藥物的療效。 此外，這些藥物的旁觀者效應還可能改變腫瘤微環(huán)境，從而進一步增強 ADC藥物的殺傷效果。
圖2. ADC的主要作用機制[2]
其他作用機制：
除上述主要作用機制外，ADC還能通過抗體依賴性細胞毒性（ADCC）、抗體依賴性細胞吞噬作用（ADCP）和/或補體依賴性細胞毒性（CDC）來激活免疫系統(tǒng)，達到抑制腫瘤的效果。一些ADC的抗體Fab段可與病毒感染細胞或腫瘤細胞的抗原表位結合，而 FC段則與殺傷細胞（NK 細胞、巨噬細胞等）表面的 FCR 結合，從而介導直接殺傷效應。
此外，ADC中的抗體成分可以特異性地與癌細胞的表位抗原結合，抑制抗原受體的下游信號轉導。例如，T-DM1的曲妥珠單抗可與癌細胞的HER2受體結合，阻斷HER2與HER1、HER3 或HER4形成異二聚體，從而抑制細胞生存和增殖的信號轉導通路（如 PI3K或MAPK），誘導細胞凋亡。
圖3. ADC的其他作用機制[2]
ADC藥物聯(lián)合治療策略
在癌癥治療領域，人們普遍認為結合多種作用機制的治療藥物，可以提高緩解腫瘤發(fā)展和治愈的可能性，特別是在面對腫瘤異質(zhì)性的復雜性時，主要就是將 ADC 與不同的治療策略相結合，以解決腫瘤的耐藥性和/或增強 ADC 療法的效果。
1.ADC 聯(lián)合化療
臨床前和臨床研究已證明，將不同形式的化療與ADC相結合是克服耐藥性和取得良好治療結果的一種廣為接受的策略。
作用機制：化療和ADC具有協(xié)同作用，針對細胞周期的不同階段或調(diào)節(jié)腫瘤細胞表面抗原的表達。
2.ADC聯(lián)合放射治療
放療與ADC的聯(lián)合治療包括外放射治療與ADC和放射性核素抗體偶聯(lián)物 （Radionuclide antibody conjugates，RAC）的聯(lián)合治療。
作用機制：放療與ADC聯(lián)合應用的協(xié)同機制包括放療調(diào)節(jié)腫瘤細胞表面抗原的表達、ADC增加腫瘤細胞的放射敏感性，以及其他潛在機制，如影響腫瘤微環(huán)境（tumor microenvironment, TME）、血管通透性等。
3. ADC 聯(lián)合內(nèi)分泌治療
內(nèi)分泌治療是激素敏感性癌癥（例如乳腺癌和前列腺癌）的一種廣泛使用的治療方法，它通過阻斷激素合成或干擾刺激腫瘤細胞生長的激素起作用。
作用機制：ADC和內(nèi)分泌治療藥物均可誘導細胞效應，共同阻礙腫瘤細胞存活和增殖。
4. ADC聯(lián)合分子靶向癌癥治療
靶向治療，包括單克隆抗體、酪氨酸激酶抑制劑（TKI）和抗血管生成藥物。
作用機制：分子靶向藥物（包括抗體）與ADC的協(xié)同作用涉及通過靶向腫瘤血管改善腫瘤內(nèi)藥物輸送、調(diào)節(jié)腫瘤細胞表面抗原的表達、克服腫瘤內(nèi)異質(zhì)性和腫瘤耐藥性、合成致死等多種機制。
5. ADC 聯(lián)合免疫療法
越來越多的證據(jù)表明，ADCs會增加免疫治療藥物的療效，將免疫療法與ADC相結合是當前臨床實踐的趨勢。
作用機制：潛在機制多種多樣，包括 Fc介導的效應功能、啟動免疫原性細胞死亡（immunogenic cell death，ICD）、DC成熟、增強 T 細胞浸潤、強化免疫記憶以及表達免疫調(diào)節(jié)蛋白，如PD-L1 和MHC。多項研究表明，ADC 在免疫功能正常的動物模型中的作用比在免疫缺陷模型中更強，具有顯著的免疫調(diào)節(jié)能力。
ADC藥物研發(fā)進展
自2000年美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）批準首個ADC藥物Mylotarg成功上市以來，20多年里全球已經(jīng)有15款ADC藥物獲FDA批準上市（如下表），用于治療血液惡性腫瘤和實體瘤。此外，超過400種ADC藥物正處于不同的研發(fā)階段。
據(jù)不完全統(tǒng)計，截至2024年8月10號統(tǒng)計（數(shù)據(jù)來源于藥渡）
表1. ADC上市藥物
為助力抗癌癥藥物開發(fā)，優(yōu)化癌癥治療方案，南模生物針對ADC藥物開發(fā)了一系列臨床前研究動物模型，包括各類癌種的CDX/PDX模型；同時也針對ADC藥物聯(lián)合免疫治療的臨床前研究開發(fā)了一系列藥物靶點人源化的同系移植瘤模型（這類模型具有健全的免疫系統(tǒng)，已成為ADC藥物聯(lián)合腫瘤免疫治療評價的絕佳模型），部分信息見下表。
表2. 部分ADC靶點人源化細胞系
表3. 部分ADC靶點人源化小鼠
腫瘤形成能力和人HER2表達（MC38-hHER2）
圖4. A、B：在C57BL/6背景小鼠上接種南模生物自主研發(fā)的MC38-hHER2細胞系，檢驗成瘤情況。C、D：流式檢測MC38-hHER2人源化細系中人源HER2的表達。
ADC聯(lián)合免疫治療案例
靶向NECTIN4 ADC藥物藥效評價模型
在C57BL/6背景的hPD-1小鼠上接種南模生物自主研發(fā)的MC38-hNectin4細胞系，構建同系移植瘤模型，用于靶向NECTIN4 ADC藥物的藥效評價。
圖5.流式檢測MC38-hNectin4人源化細系中人源 NECTIN4的表達
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參考文獻:
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Fu Z, Li S, Han S, Shi C, Zhang Y. Antibody drug conjugate: the "biological missile" for targeted cancer therapy. Signal Transduct Target Ther. 2022;7(1):93. Published 2022 Mar 22. doi:10.1038/s41392-022-00947-7
- Wei Q, Li P, Yang T, et al. The promise and challenges of combination therapies with antibody-drug conjugates in solid tumors. J Hematol Oncol. 2024;17(1):1. Published 2024 Jan 4. doi:10.1186/s13045-023-01509-2
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