Neuron文章：Inscopix成像觀察獎勵編碼的神經元對恐懼的抑制

 

本篇，小編將分享給大家的是 發(fā)表在 Neuron 上 題為 “Amygdala Reward Neurons Form and Store Fear Extinction Memory”的文章，這項研究通過使用Inscopix自由活動超微顯微鈣成像指出：

 

 

負責編碼獎勵的神經元會形成新的記憶，
并抑制恐懼記憶。

 

一項關于老鼠恐懼癥消退訓練的新研究可能會給出原因：這項研究不僅能識別出對學習不再感到恐懼至關重要的神經元的確切數量，而且還表明這些神經元是幫助編碼獎勵感覺的神經元。

 

這項題為“Amygdala Reward Neurons Form and Store Fear Extinction Memory”的研究于1月14日發(fā)表在 Neuron 上，來自麻省理工學院(MIT)皮考爾學習記憶研究所(Picower Institute ForLearning And Memory)的科學家們通過使用Inscopix自由活動超微顯微鈣成像觀察分析了BLA中不同神經元的活動，特別指出，在杏仁核基底外側核(pBLA)的后部有一群表達Ppp1r1b基因的神經元對恐懼消退的記憶和獎勵的感覺進行儲存，該區(qū)域是已知的一片與厭惡或獎勵的情緒相關的區(qū)域，也稱“情緒效價”，其與記憶有關。這項研究由Xiangyu Zhang、Joshua Kim和麻省理工學院Picower學習記憶研究所神經環(huán)路遺傳學實驗室和霍華德·休斯醫(yī)學研究所生物學和神經科學教授Susumu Tonegawa完成（小編注：又是托尼老師哦）。

 

Susumu Tonegawa（托尼老師），自MIT
 

 

“我們一直生活在積極和消極情緒的平衡中，”Tonegawa說。“為了避免類似情況再次發(fā)生，我們需要對危險環(huán)境有非常強烈的記憶。但如果我們經常感到受到威脅，我們可能會變得沮喪。你需要一種方法，讓你的情緒狀態(tài)恢復到更積極的狀態(tài)。”

 

 
用獎勵戰(zhàn)勝恐懼

 

在先前的研究中，Kim發(fā)現表達Ppp1r1b基因的神經元編碼報酬價，并與編碼負價的BLA中不同的表達Rspo2基因的神經元競爭。在這項新的研究中，Zhang、Kim和Tonegawa開始決定這種競爭平衡是否也是恐懼和其消退的根源。

 

在恐懼消退中，原始的恐懼記憶被一種不可怕的新記憶所覆蓋。例如，在這項研究中，老鼠被暴露在一個小房間里，由于恐懼記憶的形成，它們會僵住。但是第二天，當老鼠在沒有任何進一步的輕微震動的情況下被送回同一個房間更長的一段時間后，僵凍會逐漸消退，因此這種治療被稱為恐懼消退訓練。因此，最基本的問題是，恐懼記憶是在恐懼消退訓練中被新記憶的形成所失去還是被抑制了。
 

 

在恐懼消退中，原始的恐懼記憶被一種不可怕的新記憶所覆蓋。例如，在這項研究中，老鼠被暴露在一個小房間里，由于恐懼記憶的形成，它們會僵住。但是第二天，當老鼠在沒有任何進一步的輕微震動的情況下被送回同一個房間更長的一段時間后，僵凍會逐漸消退，因此這種治療被稱為恐懼消退訓練。因此，最基本的問題是，恐懼記憶是在恐懼消退訓練中被新記憶的形成所失去還是被抑制了。

 

圖1 在情境恐懼消退過程中，BLA Ppp1r1b 神經元被激活

 

 

當老鼠接受恐懼滅絕訓練時，科學家使用Inscopix超微顯微鈣成像系統(tǒng)觀察了BLA中不同神經群的活動。他們發(fā)現，在經歷恐懼消退的小鼠中，Ppp1r1b細胞更活躍，而Rspo2細胞則更不活躍。他們還發(fā)現，雖然Rspo2細胞主要被電擊激活，并在恐懼消退時受到抑制，但Ppp1r1b細胞在滅絕記憶訓練和恢復過程中主要活躍，但在休克期間受到抑制。

 

圖2 不同行為模式下，BLA Rspo2+ 和 Ppp1r1b神經元的Inscopix超微顯微鈣成像信號情況

 

這些實驗和其他實驗向作者暗示，在Ppp1r1b神經元群體中可能形成了假想的恐懼消退記憶，該小組繼續(xù)有力地證明了這一點。為此，他們采用了先前在實驗室中開創(chuàng)的技術，用于識別和操縱含有特定記憶信息的神經元群，即記憶“痕跡”細胞。將在提取恐懼消退記憶時被激活的Ppp1r1b神經元標記為光敏蛋白通道視紫紅質。當這些神經元在第二輪的恐懼消退訓練中被藍光激活時，它增強并加速了消退。另外，當“痕跡”細胞被另外一種光抑制時，由于Ppp1r1b engram神經元不能再抑制Rspo2恐懼神經元，恐懼消退受到損害。這讓恐懼記憶重新占據了主導地位。

 

圖3 光激活BLA Ppp1r1b+神經元和光抑制BLA Rspo2+神經元促進了情境恐懼的消退
 

 

這些數據符合杏仁核基底外側核表達Ppp1r1b細胞群中存在恐懼消退記憶的“痕跡”細胞的基本規(guī)則：通過回憶、維持和離線維護獲得的消退記憶來激活和再激活這些細胞。

由于Kim之前曾證明Ppp1r1b神經元被獎勵激活，并驅動食欲行為和記憶，該小組對渴望獲得水獎勵的小鼠的Ppp1r1b細胞活動進行了跟蹤，然后是食物獎勵，然后是恐懼消退訓練和恐懼消退記憶恢復�？謶窒�退與水獎勵激活的Ppp1r1b神經元的重疊程度與水對食物獎勵激活的神經元的重疊程度相同。

 

圖4 光激活BLA Ppp1r1b+ 恐懼消退記憶痕跡細胞促進恐懼消退
 

 

最后，通過光遺傳方法人工激活Ppp1r1b痕跡細胞與Ppp1r1b水獎勵激活神經元在對食欲行為的驅動同樣有效。相應地，人工激活對水反應的Ppp1r1b神經元可以有效地增強恐懼消退訓練，其效果與光激活恐懼消退記憶印記細胞的作用相當。這些結果表明，恐懼的消除等同于真正的獎勵，因此為日常生活中普遍存在的經驗提供了神經科學依據：沒有預期的懲罰是一種獎勵。

 

 

接下來怎么辦？

 

通過在恐懼消退和獎勵之間建立這種親密的聯(lián)系，并通過確定一個基因定義的神經元群體(Ppp1r1b)，該研究為治療PTSD和焦慮等恐懼障礙提供了潛在的治療靶點。Ppp1r1b在消除恐懼中起著關鍵作用。

Tonegawa說，從基本的科學角度來看，恐懼消退訓練如何具體激活Ppp1r1b神經元將是一個需要解決的重要問題。更富有想象力的是，研究結果顯示了Ppp1r1b神經元如何在恐懼消退中左右著Rspo2神經元，這引發(fā)了一個有趣的問題，即大腦和行為中是否也會出現相互的作用。通過這些機制來研究“快樂消退”可能是一個有趣的研究課題。

 

 

參考文獻

Xiangyu Zhang, Joshua Kim, Susumu Tonegawa. Amygdala Reward Neurons Form and Store Fear Extinction Memory. Neuron,  2020; DOI: 10.1016/j.neuron.2019.12.025

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