外泌體細胞外囊泡對腫瘤細胞代謝途徑的影響

腫瘤微環(huán)境 (TME) 包括癌細胞和非癌細胞網(wǎng)絡(luò)，以及相關(guān)的血管、細胞外基質(zhì)和信號分子。TME 在腫瘤發(fā)生的各個階段促進癌癥進展，TME 內(nèi)發(fā)生的相互作用已成為癌癥研究發(fā)展的重點目標。已知細胞外囊泡 (EV) 是 TME 內(nèi)遺傳物質(zhì)、蛋白質(zhì)和脂質(zhì)的傳送器。癌癥的標志之一是它能夠重新編程新陳代謝以在嚴格的環(huán)境中維持細胞生長和增殖。

TME EV 可以參與癌細胞和基質(zhì)細胞的代謝重編程，從而增強血管生成、增殖、轉(zhuǎn)移和免疫逃避。針對 TME-EV 使用的通信機制和系統(tǒng)還正處于火熱研究階段。

1930 年，Otto Warburg 描述了癌細胞中的一種代謝現(xiàn)象，從那時起就被稱為 Warburg 效應(yīng) 。他發(fā)現(xiàn)，癌細胞的的糖酵解行為比線粒體氧化磷酸化更徹底，這似乎違反直覺，因為普通認知中糖酵解的能量產(chǎn)量是低于線粒體的。因此，癌細胞必須適應(yīng)并以較多的葡萄糖分子為自己提供能量，以滿足對細胞代謝和增殖所必需的三磷酸腺苷 (ATP) 的需求。這一發(fā)現(xiàn)導致使用帶有放射性標記的葡萄糖類似物（18F-氟脫氧葡萄糖，F(xiàn)DG）作為報告基因的正電子發(fā)射斷層掃描 (PET)，以可視化和跟蹤腫瘤的生長和進展。Warburg 推測這種行為是由于線粒體缺陷導致有氧呼吸受損并因此依賴糖酵解代謝。然而，線粒體功能在大多數(shù)癌癥中是正常的這一發(fā)現(xiàn)主張不同的解釋。

在過去的二十年中，人們認識到細胞代謝的重編程是癌癥的核心現(xiàn)象，以至于現(xiàn)在它被認為是該疾病的標志之一 。隨著科學研究的不斷進   展，中樞代謝途徑也有著許多變化，包括氨基酸、核苷酸生物合成、脂肪酸代謝和葡萄糖代謝。對于線粒體氧化磷酸化的代謝途徑主要包括己糖胺合成途徑 (HSP)、磷酸戊糖途徑 (PPP) 和絲氨酸生物合成途徑 (SBP)。例如，PPP 在葡萄糖被磷酸化后分支糖酵解。PPP 的產(chǎn)物是 5-磷酸核酮糖 (R5P)，它是核苷酸從頭合成的前體，以及 NADPH，它是脂肪酸合成所必需的，有助于維持氧化還原穩(wěn)態(tài)和保護癌細胞免受氧化應(yīng)激 。在許多癌癥類型中觀察到誘導 PPP，包括結(jié)腸直腸癌、乳腺癌和肺癌，以及肝細胞癌。

另一個代謝途徑的變化是發(fā)生在谷氨酰胺代謝方面的變化。谷氨酰胺是氨基酸和核苷酸合成的氮供體。還可用于生產(chǎn) TCA 循環(huán)中間體。谷氨酰胺還有助于脂肪酸合成，這是增殖癌細胞中發(fā)生生物合成所必需的。當癌細胞將大部分丙酮酸轉(zhuǎn)化為乳酸而不是乙酰輔酶A時，該途徑在有氧糖酵解期間比較活躍。在這些情況下，癌細胞中的大部分乙酰輔酶A 是從谷氨酰胺-TCA 循環(huán)軸所獲得。

癌癥研究學表明部分代謝過程的改變是由于致癌基因所導致的。例如：致癌基因RAS，它已被發(fā)現(xiàn)在許多癌癥類型中發(fā)生了改變。各種研究表明，突變 RAS 控制葡萄糖、谷氨酰胺和脂質(zhì)的代謝。同樣，其他致癌基因驅(qū)動的代謝變化也被描述為 MYC、TP53、HIF-1、 EGFR和BRAF。其他對癌癥代謝狀態(tài)改變的解釋歸因于腫瘤微環(huán)境 (TME) 的影響。隨著腫瘤的生長，它會超過其局部血液供應(yīng)的擴散底線，導致細胞缺氧和缺氧誘導轉(zhuǎn)錄因子 (HIF)  的穩(wěn)定。在 HIF 的轉(zhuǎn)錄監(jiān)督下，細胞代謝通過增加糖酵解酶、葡萄糖轉(zhuǎn)運蛋白和線粒體代謝抑制劑的表達而轉(zhuǎn)向糖酵解。
 
TME 包括圍繞腫瘤細胞的細胞網(wǎng)絡(luò)和結(jié)構(gòu)。主要有腫瘤細胞、鄰近的非惡性細胞（例如，免疫細胞、癌癥相關(guān)成纖維細胞、內(nèi)皮細胞、脂肪細胞和間充質(zhì)干細胞）、細胞外基質(zhì)、附近的脈管系統(tǒng)和信號分子（細胞因子、生長因子、激素、 ETC）。

TME 細胞受到癌細胞的影響并因此發(fā)生代謝改變。例如，腫瘤有氧糖酵解的過程會釋放較多的乳酸進入細胞外空間，從而降低樹突狀細胞和 T 細胞的免疫反應(yīng)性并抑制單核細胞遷移。反過來，乳酸刺激巨噬細胞向腫瘤相關(guān)巨噬細胞 (TAM) 極化，這有助于腫瘤形成。TME 細胞也被證明可以為癌細胞提供燃料。這已現(xiàn)象也被成為：“反向 Warburg 效應(yīng)”，其中 TME 細胞代謝改變?yōu)楫a(chǎn)生乳酸的糖酵解表型，該表型從細胞中排出到 TME 中。相關(guān)的癌細胞被重編程為氧化磷酸化 (OXPHOS)，細胞外乳酸被腫瘤細胞吸收并用于補充 TCA 循環(huán)。TME 細胞還可以轉(zhuǎn)移氨基酸，例如谷氨酰胺 和丙氨酸，以補充癌細胞。所以，細胞外囊泡對癌細胞的代謝途徑具有較大的影響。

細胞外囊泡 (EV) 是圍繞胞質(zhì)溶膠隔室的脂質(zhì)雙層膜顆粒。細胞外囊泡可以通過質(zhì)膜的向外出芽或通過細胞內(nèi)內(nèi)吞運輸途徑形成，該途徑涉及多泡晚期內(nèi)吞區(qū)室與質(zhì)膜的融合。因此，細胞外囊泡根據(jù)其生化特征主要有以下幾種：
亞型：包括細胞內(nèi)形成的外泌體（50-200 nm），在多泡體與細胞表面融合后分泌；
微泡（100-1000 nm）：通過質(zhì)膜向外出芽形成，其脫落的中間體殘余物在胞質(zhì)分裂過程中釋放（200-600 nm）；
凋亡小體 (100–5000 nm)：它們在細胞凋亡過程中釋放。

由于難以將 EV 分配給特定的生物發(fā)生途徑，國際細胞外囊泡協(xié)會 (ISEV) 建議使用“EV”作為這些類型囊泡的總稱。ISEV組織建議根據(jù)其物理屬性（大小和密度）、不同的生化成分和表面電荷對細胞外囊泡進行分類。細胞外囊泡甚至能夠改變?nèi)�身新陳代謝。例如，脂肪組織中巨噬細胞衍生的 EV 可以改變?nèi)�身胰島素敏感性。源自內(nèi)皮細胞的 EV 將蛋白質(zhì)和脂質(zhì)轉(zhuǎn)移到脂肪細胞。

總而言之，細胞外囊泡EV 在細胞增殖、血管生成、血栓形成、免疫逃逸、轉(zhuǎn)移和耐藥力與癌癥、癌細胞瘤形成等方面均發(fā)揮著重要作用。

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