血管周圍星形膠質(zhì)細(xì)胞內(nèi)源性大麻素信號通路在抗壓能力中的作用研究

當(dāng)面臨慢性壓力時，為什么有些人會發(fā)展出焦慮甚至抑郁癥狀，而另一些人卻有很強(qiáng)的適應(yīng)力呢？難道真是心里承受能力比別人低？

據(jù)近期發(fā)表于 Nature Neuroscience 期刊的一項(xiàng)研究，一種作為大麻素受體（cannabinoid receptor）發(fā)揮作用的蛋白質(zhì)，可能與抗壓能力有關(guān)。

這種蛋白質(zhì)被稱為 大麻素受體1型（CB1），是血腦屏障（BBB）的一部分，血腦屏障是一種動態(tài)結(jié)構(gòu)，能夠通過調(diào)節(jié)血流與大腦之間的分子交換來保護(hù)大腦。研究揭示了 血管周圍星形膠質(zhì)細(xì)胞的內(nèi)源性大麻素信號通路 在 抗壓能力和情緒障礙 中的關(guān)鍵作用。
 

CSDS小鼠模型

研究先是建立了一種慢性社會挫敗應(yīng)激小鼠模型（CSDS），該模型可分為兩種行為表現(xiàn)類型：壓力易感小鼠（Stress Susceptible, SS）表現(xiàn)出社交回避、快感缺失和焦慮等抑郁樣行為，而 壓力適應(yīng)小鼠（Resilient, RES）在 CSDS 之后仍保持正常的社交行為。

研究者通過病毒介導(dǎo)的基因操縱、免疫熒光標(biāo)記、超分辨顯微成像、單細(xì)胞轉(zhuǎn)錄組分析等技術(shù)手段，系統(tǒng)性地研究了 CB1 在星形膠質(zhì)細(xì)胞中的表達(dá)及其對 BBB 完整性和抑郁樣行為的影響。并在人類 MDD 患者的腦組織中檢測了 CNR1 基因的表達(dá)變化，以驗(yàn)證研究結(jié)果在人類中的可應(yīng)用性。 結(jié)果發(fā)現(xiàn)：
1. 伏隔核（NAc）殼區(qū)星形膠質(zhì)細(xì)胞 CB1 表達(dá)上調(diào)與壓力適應(yīng)相關(guān)
在 RES 小鼠的伏隔核（NAc）殼區(qū)，Cnr1 基因的表達(dá)水平顯著升高，并與社交行為評分呈正相關(guān)，而 SS 小鼠未表現(xiàn)出類似的變化。免疫熒光分析顯示，在 CSDS 處理的小鼠中，NAc 殼區(qū) 23% 的 CB1 蛋白共定位于星形膠質(zhì)細(xì)胞，而 71% 共定位于神經(jīng)元。然而，神經(jīng)元 CB1 水平的變化與行為結(jié)果無明顯關(guān)聯(lián)，而 星形膠質(zhì)細(xì)胞中的 CB1 上調(diào)則與壓力適應(yīng)密切相關(guān)。 
 

▲伏隔核（NAc）殼區(qū)星形膠質(zhì)細(xì)胞中 CB1 表達(dá)水平的升高與雄性小鼠的壓力適應(yīng)性相關(guān)

2. 星形膠質(zhì)細(xì)胞 CB1 維持 BBB 完整性并抑制炎癥反應(yīng) 
在 RES 小鼠中，CB1 受體上調(diào)增強(qiáng)了血管相關(guān)基因的表達(dá)，使 BBB 結(jié)構(gòu)更加穩(wěn)定，并減少了 CSDS 誘導(dǎo)的炎癥反應(yīng)和星形膠質(zhì)細(xì)胞的形態(tài)變化。

相較于 SS 小鼠，RES 小鼠的 BBB 結(jié)構(gòu)更加完整，提示 CB1 可能是壓力適應(yīng)的重要介質(zhì)。此外，病毒介導(dǎo)的 CB1 過表達(dá)實(shí)驗(yàn)表明，增加 CB1 水平可顯著減少 CSDS 誘導(dǎo)的焦慮和抑郁樣行為，而抑制 CB1 則會削弱壓力適應(yīng)能力。

3. 運(yùn)動和抗抑郁治療可上調(diào) NAc 殼區(qū) CB1 表達(dá) 
研究發(fā)現(xiàn)，物理運(yùn)動和抗抑郁治療均可增加 NAc 殼區(qū)星形膠質(zhì)細(xì)胞 CB1 的表達(dá)，并增強(qiáng) BBB 完整性。相比未經(jīng)處理的小鼠，接受抗抑郁藥治療或長期運(yùn)動的小鼠在壓力環(huán)境下表現(xiàn)出更強(qiáng)的情緒調(diào)節(jié)能力，表明 CB1 可能是抗抑郁治療的新靶點(diǎn)。 

▲體育鍛煉和抗抑郁治療可促進(jìn)壓力適應(yīng)性，并提高伏隔核（NAc）中 Cnr1 的表達(dá)水平

4.人類 MDD 患者腦組織中 CNR1 表達(dá)下降 
在人類 MDD 患者的伏隔核腦組織樣本中，研究者發(fā)現(xiàn) CNR1 基因表達(dá)水平下降，與小鼠實(shí)驗(yàn)結(jié)果一致。這一發(fā)現(xiàn)增強(qiáng)了研究結(jié)果的臨床相關(guān)性，提示 CB1 可能在人類抑郁癥的發(fā)生和發(fā)展中發(fā)揮類似作用。

小結(jié)

綜上，該研究為理解神經(jīng)血管健康與壓力適應(yīng)之間的關(guān)系提供了新視角，并揭示了 CB1 在維持 BBB 完整性和調(diào)節(jié)抑郁樣行為中的重要作用。這一發(fā)現(xiàn)不僅深化了我們對抑郁癥發(fā)生機(jī)制的認(rèn)識，也可能為未來開發(fā)基于內(nèi)源性大麻素系統(tǒng) (endocannabinoid system,ECS) 的新型抗抑郁療法提供理論支持。未來的研究可以進(jìn)一步探索 CB1 介導(dǎo)的信號通路，并評估其在不同抑郁癥模型中的適用性，以期為抑郁癥治療提供更有效的靶向干預(yù)策略。

科研助力

抑郁癥是一種常見的精神障礙，世界衛(wèi)生組織（WHO）發(fā)布的統(tǒng)計報告顯示，世界上有超過3.5億人受抑郁癥困擾，并且還在快速增長中。

抑郁癥主要表現(xiàn)為注意力不集中、情緒低落、思維遲緩、睡眠紊亂，食欲體重變化等癥狀，還會產(chǎn)生悲觀厭世甚至自殺想法，每年有超過80萬人因抑郁癥自殺身亡。藥物治療作為抑郁癥治療的主要手段，近幾十年來開發(fā)了一系列抗抑郁藥物，但現(xiàn)有抗抑郁藥物有一定的局限性，如臨床效應(yīng)滯后或低反應(yīng)，以及一系列潛在的副作用，抗抑郁藥物的發(fā)展和抑郁癥的發(fā)病相比相對比較緩慢，開發(fā)抗抑郁癥藥物已被WHO 列入21世紀(jì)迫切開發(fā)的藥物。

TargetMol 抗抑郁癥化合物庫 收集了1163 種與抑郁癥相關(guān)的化合物，包括已經(jīng)報道具有抑郁癥治療作用的化合物，以及靶向抑郁癥相關(guān)靶點(diǎn)的化合物，是抗抑郁癥藥物研發(fā)的良好工具

原文鏈接：
https://www.nature.com/articles/s41593-025-01891-9#Sec7