如何選擇正確的糖尿病動(dòng)物模型

俗話說的好，沒有富貴命，千萬(wàn)別得那富貴��！之所以富貴，在于它已悄然成為美國(guó)最昂貴的疾病，2013年相關(guān)診斷治療費(fèi)已超出1000億美元。加上患者比例逐年上升，在上海平均12個(gè)人中就有一名患者。因此，此病的臨床研究就顯得尤為重要。它就是“老年病”和“富貴病”雙稱號(hào)的糖尿病。這就是我們本季的專題：常見代謝性疾病及其動(dòng)物模型介紹，手把手教你如何選擇正確的動(dòng)物模型。本期小編便邀請(qǐng)了多年來研究糖尿病的師兄為大家作詳細(xì)介紹。

糖尿病定義

糖尿�。―iabetes）是一種以高血糖（血糖濃度升高）為特征的慢性代謝性疾病，產(chǎn)生原因：

①胰臟胰島素分泌不足（絕對(duì)缺乏胰島素）；

②無(wú)法有效利用產(chǎn)生的胰島素（相對(duì)缺乏胰島素或者胰島素抵抗）；

③兩者兼有。

糖尿病危害

糖尿病患者長(zhǎng)期高血糖引發(fā)糖尿病相關(guān)的并發(fā)癥（Diabetes Complications）是引起病人死亡的直接因素，：如中風(fēng)、心臟病、青光眼、腎衰竭及截肢等。如圖1：

圖1.糖尿病主要并發(fā)癥示意圖

糖尿病分型（3種）根據(jù)產(chǎn)生機(jī)制分類：

• 1型糖尿�。═ype 1 diabetes）

特征：不能產(chǎn)生胰島素或胰島素分泌不足，又稱為胰島素依賴型或兒童期發(fā)病型糖尿病。

• 2型糖尿病（Type 2 diabetes）

特征：身體胰島素水平正常或偏高，但機(jī)體不能有效利用產(chǎn)生的胰島素，以至于無(wú)法控制血糖，又名非胰島素依賴型或成人期發(fā)病型糖尿病。肥胖和缺乏鍛煉是導(dǎo)致此病的重要原因，因此患病人數(shù)最多，約占糖尿病總?cè)藬?shù)的90%。

• 妊娠期糖尿病

特征：最初在妊娠期間發(fā)現(xiàn)的高血糖。

圖2.各型糖尿病特征及其所占比例

糖尿病動(dòng)物模型的重要性

WHO 2016年最新數(shù)據(jù)，2014年糖尿病人數(shù)已達(dá)4.22億人，是1980年患病人數(shù)的4倍，11個(gè)成人中就有一個(gè)是糖尿病患者。加上價(jià)格昂貴，糖尿病的研究已迫在眉睫。動(dòng)物模型成為了解疾病發(fā)展和藥物臨床前測(cè)試的重要工具。由于糖尿病屬于內(nèi)分泌疾病，發(fā)病相當(dāng)復(fù)雜，因此選擇合適的動(dòng)物模型，顯得至關(guān)重要。

常用糖尿病動(dòng)物模型

糖尿病的動(dòng)物模型主要包括：

①藥物誘導(dǎo)；

②飲食誘導(dǎo)的手術(shù)（胰腺切除術(shù)）；

③基因修飾等動(dòng)物模型。

下面筆者很據(jù)分類為大家介紹常見到的糖尿病動(dòng)物模型：

一
1型糖尿病的動(dòng)物模型

• 化學(xué)誘導(dǎo)型：主要指鏈脲霉素（streptozotocin，STZ）或四氧嘧啶誘導(dǎo)；

• 自發(fā)性自身免疫模型：最常用的1型糖尿病的自身免疫模型是非肥胖糖尿病（non-obesediabetic，NOD）小鼠和Biobreeding（BB）大鼠，自身免疫模型NOD小鼠仍然是大多數(shù)研究者的選擇；

• 遺傳誘導(dǎo)的模型：如AKITA小鼠；

• 病毒誘導(dǎo)的模型：主要包括coxsackieB 病毒、encephalomyocarditis病毒和Kilham大鼠病毒；

• 非嚙齒動(dòng)物模型：在大動(dòng)物模型（豬、狗等）中最常見的方法：通過胰腺切除術(shù)或大型動(dòng)物中β細(xì)胞的化學(xué)消融。

二
2型糖尿病的動(dòng)物模型

• 肥胖型2型糖尿病

1. 肥胖的單基因模型，包括缺乏瘦素leptin 的Lep ^ob/ob小鼠和缺乏瘦素受體的Lepr ^db/db小鼠和Zucker大鼠；

2. 肥胖的多基因模型，KK小鼠，OLETF大鼠，新西蘭肥胖（NZO）小鼠，TallyHo/ Jng小鼠，NoncNZO10/LtJ小鼠；

3. 高脂肪喂養(yǎng)，即各種高脂飲食（High Fat Diet）誘導(dǎo)模型；

4. 其他飲食誘導(dǎo)的2型糖尿病嚙齒動(dòng)物模型，這些包括沙漠沙鼠（Desert gerbil）和尼羅河草鼠（Nile grass rat）。

• 非肥胖2型糖尿病

不是所有的2型糖尿病患者都是肥胖的，因此，研究2型糖尿病的瘦動(dòng)物模型也非常重要。如Goto-Kakizaki大鼠，hIAPP小鼠。

2型糖尿病的非嚙齒動(dòng)物模型,如貓，豬等。

如何選擇正確的動(dòng)物模型？

1. 首先取決于研究的目的：常見目的包括藥理測(cè)試，遺傳學(xué)的研究和理解疾病機(jī)制等，例如，1型糖尿病大多數(shù)模型主要側(cè)重于是否具有自身免疫性；而肥胖性2型糖尿病大多數(shù)主要側(cè)重于糖尿病合并肥胖癥以及代謝綜合癥等模型；如果重點(diǎn)研究糖尿病并發(fā)癥，如糖尿病腎病，最好不要選擇具有糖尿病腎病抗性的動(dòng)物模型。

2. 動(dòng)物品系和物種差異：不同物種可能對(duì)糖尿病藥物敏感性和治療效果不同。另外，動(dòng)物性別差異（雌雄性的生理期、性激素），如雄性去勢(shì)后會(huì)抗糖尿病，而對(duì)另外一些模型是無(wú)效的或者增加糖尿病的發(fā)病率。

3. 多個(gè)模型驗(yàn)證：理想情況下，為驗(yàn)證一個(gè)推斷或者測(cè)試某種藥物，一般選擇不同物種或者動(dòng)物品系的不同糖尿病模型，以確保在人類的糖尿病患者中可靠性和高重復(fù)性。

本期為大家介紹了常見的糖尿病動(dòng)物模型的分類，看過后大家對(duì)糖尿病及模型的基本知識(shí)便掌握了，接下來我們會(huì)詳細(xì)介紹經(jīng)典的糖尿病模型的構(gòu)建方法，應(yīng)用范圍及優(yōu)缺點(diǎn)等，跟著邦耀一起學(xué)，定不虛此行哦！

參考文獻(xiàn)

[1] Global report on diabetes. World Health Organization, Geneva, 2016.

[2] Projections of global mortality and burden of disease from 2002 to 2030.Mathers CD, Loncar D. PLoS Med, 2006, 3(11):e442.

[3] Marzagalli R, Scuderi S, Drago F, Waschek JA, Castorina A. Emerging Role of PACAP as a New Potential Therapeutic Target in Major Diabetes Complications. International Journal of Endocrinology. 2015;2015:160928. doi:10.1155/2015/160928.

[4] King AJ. The use of animal models in diabetes research. British Journal of Pharmacology. 2012;166(3):877-894. doi:10.1111/j.1476-5381.2012.01911.x.

[5] Dhuria RS, Singh G, Kaur A, Kaur R, Kaur T. Current status and patent prospective of animal models in diabetic research. Advanced Biomedical Research. 2015;4:117. doi:10.4103/2277-9175.157847.

[6] Harwood HJ, Listrani P, Wagner JD. Nonhuman Primates and Other Animal Models in Diabetes Research. Journal of Diabetes Science and Technology. 2012;6(3):503-514.

[7] Franconi F, Seghieri G, Canu S, Straface E, Campesi I, Malorni W. Are the available experimental models of type 2 diabetes appropriate for a gender perspective? Pharmacol Res. 2008;57:6–18.