免疫研究之IFNAR1基因在人體組織的表達與作用機制探索

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基因基本信息

備注：標有√的意為賽業(yè)紅鼠庫有該種保存狀態(tài)的小鼠

IFNAR1基因研究概況

干擾素（interferon, IFN）是一組天然存在的細胞因子，最初是以其干擾細胞病毒復制的能力而得名。干擾素具有重要的免疫調(diào)節(jié)、抗病毒、抗血管生成、抗增殖和抗腫瘤活性。根據(jù)不同干擾素所傳遞信號的受體不同，通常將干擾素分為3個主要類型：Ⅰ型干擾素、Ⅱ型干擾素和Ⅲ型干擾素。Ⅰ型干擾素是目前臨床上抗病毒治療的主力，也是最常用的一類抗生素。

IFN和靶細胞上的受體結(jié)合介導其生物學效應。I型干擾素的受體由IFNAR1和IFNAR2兩個亞單位組成。IFNAR1結(jié)合I型IFN后，可激活對調(diào)節(jié)生長、存活、分化、病原體抗性和抗病毒免疫至關(guān)重要的JAK-STAT信號通路，觸發(fā)許多蛋白質(zhì)的酪氨酸磷酸化，包括JAK、TYK2、STAT蛋白質(zhì)等�？梢宰陨硇纬苫钚訧FNB1受體，并激活不涉及JAK-STAT途徑激活的信號級聯(lián)（通過相似性）。

圖1. 由I型IFN激活的經(jīng)典Jak/STAT信號通路。IFNAR1相關(guān)的Tyk2和IFNAR2相關(guān)的Jak1磷酸化STAT2和STAT1，與IRF9一起形成ISGF3復合物。該復合物轉(zhuǎn)運至細胞核，并與順式元件ISRE（Ifn-stimulated Response Element）結(jié)合，從而啟動了多個Ifn誘導型基因的轉(zhuǎn)錄。

與IFNAR1相關(guān)的疾病包括丙型肝炎、黃熱病、麻疹、乳頭狀瘤、病毒感染性疾病等。在其相關(guān)的途徑中有免疫反應IFNα/β信號途徑和DAP12受體在NK細胞中的免疫反應作用。在SARS-CoV-2中，先天免疫系統(tǒng)在驅(qū)動局部和全身炎癥以及細胞因子風暴中的關(guān)鍵作用已得到證實。這種失調(diào)的免疫反應集中在干擾素（IFN）和補體激活上，這對于代謝炎癥，局部肺組織損傷和全身性多器官衰竭的發(fā)展至關(guān)重要。IFN通過誘導限制病毒復制的不同步驟的IFN刺激基因（ISG）的表達來控制病毒感染。

圖2. SARS-CoV-2介導的肺泡細胞先天免疫應答的可能機制。SARS-CoV-2通過ACE2受體感染肺泡上皮細胞（主要是I型肺泡上皮）。TLR-7對ssRNA識別，將MyD88募集到受體，該受體分別通過MyD88-TRAF6-NIK-IKK-NF-Kb和MyD88-TRAF-6-IRF-7途徑誘導促炎性細胞因子和I型干擾素。上皮細胞的破壞和細胞通透性的增加導致病毒的釋放。磷酸化的IRF-7易位至細胞核導致I型IFN基因表達并釋放IFNα/β。IkappaB激酶（IKKs）直接磷酸化抑制性的IκB家族成員，該成員通常以非活性形式（NF-κB/IκB）的形式螯合NF-κB。但是，IκB的磷酸化通過泛素蛋白酶體的蛋白水解機制導致其泛素化和降解。NF-κB通路的激活導致包括IL-6、IL-1β、IL-8、CCL2、CCL8和CXCL9在內(nèi)的肺泡細胞誘導異常炎癥細胞因子和趨化因子的分泌。

基因編輯小鼠的應用在體內(nèi)驗證了IFNAR在造血、對感染和癌癥的先天和后天免疫中介導的I型IFN反應中的重要作用。但是，IFN引起許多生物學效應，甚至在不同細胞類型中也可能完全不同。例如，I型IFN抑制增殖，并且對許多細胞類型具有凋亡作用，但它延長了記憶T細胞的存活時間。Ifnar1基因敲除小鼠缺乏I型干擾素受體功能; 導致免疫反應降低，病毒感染易感性增加�？捎糜谘芯靠共《久庖邞�答，以及干擾素刺激和JAK-STAT信號傳導。

IFNAR1基因在人體組織的表達

圖3. 人和小鼠IFNAR1基因mRNA相對表達量，卵巢、肝臟的表達在人和小鼠的表達差距較大（數(shù)據(jù)經(jīng)過歸一化處理，同物種內(nèi)部比較，小鼠和人之間無可比性）。數(shù)據(jù)來源：NCBI。

在過去的幾十年中，I型干擾素（IFN）發(fā)揮的多效抗腫瘤功能已得到普遍認可，尤其是它們在介導腫瘤與免疫系統(tǒng)中的作用。干擾素-α是FDA批準的第一種用于癌癥臨床應用的免疫治療藥物。目前，IFN已可以用于病毒感染、多種惡性腫瘤、多發(fā)性硬化（MS）、慢性肉芽腫性疾病合并的細菌感染、類風濕關(guān)節(jié)炎等多種疾病，且隨著人們對 IFN 作用機制的探索愈加深入，有助于開發(fā)靶標特異性藥物來消除IFN的毒性而不損害其療效。

推薦文獻：

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