帕金森病致病基因之PRKN

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基因基本信息

備注：標有√的意為賽業(yè)紅鼠庫有該種保存狀態(tài)的小鼠

PRKN基因研究概況

Parkin是由PRKN基因編碼而來的，該基因長達138萬bp，是人類最大的基因之一，小鼠和大鼠的PRKN基因的長度也在120萬bp左右。人類的Parkin蛋白由465個氨基酸構成，該蛋白是一種E3泛素連接酶，負責將死亡標簽——泛素貼在無用的蛋白上，讓蛋白酶識別分解。PRKN在人和大小鼠中的基因長度差別不但，但主要形式的RNA卻有很大區(qū)別，人類的主要轉錄本的長度幾乎是大鼠的2.7倍，不過蛋白的氨基酸堿基數(shù)量卻是一致的。

Prkn是一種帕金森病（PD）隱性基因，也就是說需要該基因出現(xiàn)隱性純合時人類才會患病。圖1顯示的是Parkin蛋白的不同結構和突變。從左到右分別是泛素結合區(qū)（UBL），連接區(qū)（Linker），0號環(huán)指結構域（RING0）, 典型的結構RBR（RING1-IBR-RING2），其中的REP結構富含半胱氨酸。

圖1. 人群中突變的位點，紅色表示致病位點，黑色表示影響不明。DOI: 10.3233/JPD-160989。

在PD中，Parkin蛋白主要影響線粒體功能，鈣離子穩(wěn)態(tài)，突觸功能，溶酶體/蛋白酶降解功能，神經炎癥，蛋白折疊，凋亡以及氧化和例子損傷；該蛋白同時在腫瘤中發(fā)生中也有重要的作用，不正常的Parkin蛋白功能會導致生長增殖抑制不受控，激活持續(xù)的增值信號，造成細胞能量失調，抑制細胞死亡，影響基因組的穩(wěn)定性，誘導血管生成等。

圖2. Parkin在帕金森病和腫瘤中的作用。DOI: 10.1007/s12035-018-0879-1。

在正常情況下，Parkin（PARK2）能將CyclinE和其他蛋白標記上泛素，引導蛋白酶對其進行降解，而當?shù)鞍拙幋a基因突變導致蛋白基因異常時，將無法正常的形式泛素化的功能，從而導致一些細胞周期蛋白和其他功能性蛋白的聚集，在具備有絲分裂條件的細胞中肯能引起異常增殖，在無法有絲分裂的的神經元中引起凋亡（圖3）。

圖3. 引自DOI: 10.1007/s12035-018-0879-1。

PRKN基因在人體組織的表達

圖4. 人和小鼠SNCA基因mRNA相對表達量。在腦組織和睪丸中該基因的表達明顯高于其他組織，此外人類中心臟和腎臟也有高表達，甚至超過了該基因的傳統(tǒng)研究組織——大腦；此外人類腎上腺中也有高于平均值的表達（表達信息為歸一化的相對值，而非直接RPKM數(shù)據；同物種內部比較，小鼠和人之間無可比性）。信息來源：NCBI。

自上世紀90年代第一個帕金森病致病基因—SNCA被鑒定以來，遺傳因素在帕金森病發(fā)病機制中的作用越來越受到關注。賽業(yè)可提供幾種帕金森遺傳風險相關基因編輯小鼠，如有需要，歡迎聯(lián)系我們~

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推薦文獻：

1. Wahabi, K., Perwez, A. & Rizvi, M.A. Parkin in Parkinson’s Disease and Cancer: a Double-Edged Sword. Mol Neurobiol 55, 6788–6800 (2018). https://doi.org/10.1007/s12035-018-0879-1.

2. Truban, Dominika et al. ‘PINK1, Parkin, and Mitochondrial Quality Control: What Can We Learn About Parkinson’s Disease Pathobiology?’ 1 Jan. 2017 : 13 – 29.

3. Auluck PK, Caraveo G, Lindquist S. α-Synuclein: membrane interactions and toxicity in McGregor MM, Nelson AB. Circuit Mechanisms of Parkinson's Disease. Neuron. 2019;101(6):1042-1056.