帕金森病致病基因之LRRK2

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基因基本信息

備注：標(biāo)有√的意為賽業(yè)紅鼠庫有該種保存狀態(tài)的小鼠

LRRK2基因研究概況

該基因是富亮氨酸重復(fù)激酶家族的成員，其編碼的蛋白具有ankryin重復(fù)區(qū)、富亮氨酸重復(fù)(LRR)結(jié)構(gòu)域、激酶結(jié)構(gòu)域、dfg樣基序、RAS結(jié)構(gòu)域、GTPase結(jié)構(gòu)域、mlk樣結(jié)構(gòu)域和WD40結(jié)構(gòu)域。在家族性PD中，LRRK2的突變較之其他基因最為常見。此外，在發(fā)病年齡、疾病進(jìn)展和運(yùn)動癥狀方面，lrrk2相關(guān)性PD通常與散發(fā)性PD難以區(qū)分。

LRRK2突變相關(guān)的功能改變包括小泡運(yùn)輸和細(xì)胞骨架動力學(xué)、自噬和溶酶體降解、神經(jīng)傳遞、線粒體功能、免疫和小膠質(zhì)細(xì)胞反應(yīng)的改變。需要注意的是，與LRRK2相關(guān)的帕金森病相關(guān)的假定的分子機(jī)制和退化特征與大多數(shù)單基因和散發(fā)性帕金森病沒有區(qū)別。

圖1. LRRK2的結(jié)構(gòu)與功能。與蛋白-蛋白相互作用有關(guān)的區(qū)域為黃色和綠色，與GTPase功能有關(guān)的區(qū)域為紫色，激酶區(qū)域為藍(lán)色。綠色標(biāo)注的LRRK2突變位點(diǎn)表示其有明確的致病性。DOI: 10.1038/s41582-019-0301-2。

LRRK2與ERK1/2和Wnt信號通路的關(guān)系密切。LRRK2與這兩條通路都對細(xì)胞核內(nèi)的功能產(chǎn)生影響。在細(xì)胞核外，LRRK2通過抑制蛋白4E-BP1而增加的蛋白質(zhì)翻譯，以及線粒體自噬的增加都導(dǎo)致了自噬/溶酶體應(yīng)激的狀態(tài)。LRRK2促進(jìn)細(xì)胞內(nèi)鈣離子的增加和激活ERK1/2依賴性的自噬和樹突線粒體的下調(diào)。LRRK2和ERK1/2也通過磷酸化tau、肌動蛋白和微管蛋白等來調(diào)節(jié)細(xì)胞中的微管動力學(xué)。LRRK2還會觸發(fā)了Wnt-β-catenin和ERK1 /2依賴的基因轉(zhuǎn)錄變化。突變的LRRK2表達(dá)的自噬、轉(zhuǎn)錄和細(xì)胞骨架效應(yīng)有助于ERK1 /2依賴性的神經(jīng)元突縮短，而改變的內(nèi)體/囊泡動力學(xué)影響突觸功能。

圖2. LRRK2信號通路。

DOI: 10.1016/j.bbadis.2013.11.005。

LRRK2基因在人體組織的表達(dá)

圖3. 人和小鼠LRRK2基因mRNA相對表達(dá)量。該基因在人腦中并打并不比其他區(qū)域高，不過在腎臟和脾臟中卻有較高的表達(dá)量。小鼠中高表達(dá)LRRK2的區(qū)域也有腎臟和脾臟。不過人類和小鼠的LRRK2在肺中同時存在著很高的表達(dá)量，不同的是小鼠中的LRRK2和其他器官相比也有較高水平的表達(dá)。（表達(dá)信息為歸一化的相對值，而非直接RPKM數(shù)據(jù)；同物種內(nèi)部比較，小鼠和人之間無可比性）。信息來源：NCBI。

自上世紀(jì)90年代第一個帕金森病致病基因—SNCA被鑒定以來，遺傳因素在帕金森病發(fā)病機(jī)制中的作用越來越受到關(guān)注。賽業(yè)可提供幾種帕金森遺傳風(fēng)險相關(guān)基因編輯小鼠，如有需要，歡迎聯(lián)系我們~
 

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推薦文獻(xiàn)：

1. Verma M, Steer EK, Chu CT. ERKed by LRRK2: a cell biological perspective on hereditary and sporadic Parkinson's disease. Biochim Biophys Acta. 2014 Aug;1842(8):1273-81. doi: 10.1016/j.bbadis.2013.11.005.

2. Rideout HJ, Chartier-Harlin MC, Fell MJ, Hirst WD, Huntwork-Rodriguez S, Leyns CEG, Mabrouk OS, Taymans JM. The Current State-of-the Art of LRRK2-Based Biomarker Assay Development in Parkinson's Disease. Front Neurosci. 2020 Aug 18;14:865. doi: 10.3389/fnins.2020.00865.

3. Tolosa E, Vila M, Klein C, Rascol O. LRRK2 in Parkinson disease: challenges of clinical trials. Nat Rev Neurol. 2020 Feb;16(2):97-107. doi: 10.1038/s41582-019-0301-2. Epub 2020 Jan 24.