神經(jīng)退行疾病致病基因TARDBP在肌萎性側(cè)索硬化癥與額顳葉癡呆的應(yīng)用

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基因基本信息

TARDBP基因研究概況

TARDBP基因編碼的TDP-43 (TAR DNA binding protein 43)蛋白與DNA和RNA都能進行結(jié)合，在細胞內(nèi)的RNA轉(zhuǎn)錄，選擇性剪切和mRNA的穩(wěn)定性調(diào)節(jié)方面都發(fā)揮著重要的功能。其為人所知主要是該蛋白的聚集和泛素化形成的蛋白質(zhì)包涵體在肌萎性側(cè)索硬化癥ALS (amyotrophic lateral sclerosis)和額顳葉癡呆FTLD (frontotemporal lobar degeneration)患者的受損區(qū)域細胞中均能檢測到。并且在大約1/3的阿爾茨海默病患中也能檢測到TDP-43的異常變化。目前，在家族性ALS病例中已經(jīng)鑒定出了40多個TARDBP的突變。

圖1. TDP-43結(jié)構(gòu)及疾病相關(guān)突變。從左到右，TARDBP有101個氨基酸的氨基末端（NTD）；接下來是兩個RNA識別區(qū)（RNA recognition motifs， RRM），91個氨基酸的RRM1和74個氨基酸的RRM2；在NTD中還有一個16氨基酸的核定位信號（NLS）;一個11個氨基酸的核轉(zhuǎn)運信號區(qū)（NES）；最后是富含甘氨酸的C末端，而線粒體定位區(qū)（M1,M3和M2）則分散在不同的區(qū)域；此外在甘氨酸富集區(qū)內(nèi)還有一小段谷氨酸/天冬氨酸富集區(qū)（Q/N）。整個甘氨酸富集區(qū)是ALS相關(guān)突變最為頻繁的區(qū)域。不同顏色的突變信息表示與不同的疾病相關(guān)，sALS表示散發(fā)性ALS相關(guān)突變，fALS表示家族性ALS相關(guān)突變，F(xiàn)TLD標志額顳葉癡呆。下方的蛋白質(zhì)示意圖分別表征TDP-43的N端，兩個RNA識別區(qū)以及C端的三維結(jié)構(gòu)。信息來源：https://doi.org/10.3389/fnmol.2019.00025。

圖2. TDP-43的功能。TDP-43在細胞核中參與mRNA相關(guān)的過程，如轉(zhuǎn)錄、剪接、維持RNA的穩(wěn)定性以及miRNA和lncRNA的加工。它的主要功能是在細胞核中完成的。但也在細胞核和細胞質(zhì)之間穿梭。在細胞質(zhì)中，TDP-43參與脅迫顆粒（stress granule）和核糖核蛋白(RNP) 轉(zhuǎn)運顆粒的形成以及后者的翻譯等過程https://doi.org/10.3389/fnmol.2019.00025。

圖3. 與TDP-43相互作用的蛋白。

基于ALS的家族性遺傳基因數(shù)量是神經(jīng)退行性疾病中最多的，所以其模型種類數(shù)量也非常龐大，但每個基因突變的頻率或者說是家族數(shù)量都很少，賽業(yè)生物針對最常見的SOD1，tdp-43等已經(jīng)開發(fā)了相應(yīng)的疾病模型，而且針對ALS其他相關(guān)基因的模型也在持續(xù)開發(fā)中。

賽業(yè)生物深耕生物領(lǐng)域多年，在神經(jīng)疾病特別是神經(jīng)退行性疾病方面的研究中積累了豐富的經(jīng)驗，針對各個神經(jīng)退行性疾病的重要靶點，賽業(yè)生物開發(fā)相應(yīng)的基因編輯動物，幫助您研究神經(jīng)退行性疾病發(fā)生發(fā)展機制、藥物篩選及療效評價。如有需要，歡迎聯(lián)系我們咨詢。

參考文獻：

1. Prasad A, Bharathi V, Sivalingam V, Girdhar A, Patel BK. Molecular Mechanisms of TDP-43 Misfolding and Pathology in Amyotrophic Lateral Sclerosis. Front Mol Neurosci. 2019 Feb 14;12:25. doi: 10.3389/fnmol.2019.00025. PMID: 30837838; PMCID: PMC6382748.

2. Kukreja L, Shahidehpour R, Kim G, Keegan J, Sadleir KR, Russell T, Csernansky J, Mesulam M, Vassar RJ, Wang L, Dong H, Geula C. Differential Neurotoxicity Related to Tetracycline Transactivator and TDP-43 Expression in Conditional TDP-43 Mouse Model of Frontotemporal Lobar Degeneration. J Neurosci. 2018 Jul 4;38(27):6045-6062. doi: 10.1523/JNEUROSCI.1836-17.2018. Epub 2018 May 28. PMID: 29807909; PMCID: PMC6031584.