肺癌研究熱門(mén)靶點(diǎn)之MET

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1 MET基因概述

MET也稱為c-MET，為原癌基因，位于人類7號(hào)染色體長(zhǎng)臂，含21個(gè)外顯子。Met是肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子（HGF）的酪氨酸激酶受體，主要包括三個(gè)結(jié)構(gòu)域：胞外區(qū)，跨膜結(jié)構(gòu)域，胞內(nèi)區(qū)。HGF與c-MET結(jié)合使MET活化，然后激活眾多下游信號(hào)通路，如PI3K-Akt、 Ras-MAPK、STAT和Wnt/β-catenin等，從而發(fā)揮其促細(xì)胞增殖、細(xì)胞生長(zhǎng)、細(xì)胞遷移、侵襲血管及血管生成等效應(yīng)，在組織正常發(fā)育和腫瘤進(jìn)展中發(fā)揮關(guān)鍵作用。c-MET通路正常表達(dá)時(shí)促進(jìn)組織的分化與修復(fù)，當(dāng)MET表達(dá)失調(diào)時(shí)則促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的增殖與轉(zhuǎn)移。

圖1. HGF信號(hào)傳導(dǎo)/途徑�；罨�的HGF與Met受體的結(jié)合可誘導(dǎo)Met酪氨酸激酶的活化和Met中酪氨酸殘基的自磷酸化。HGF對(duì)c-Met的激活會(huì)導(dǎo)致多種細(xì)胞信號(hào)介導(dǎo)腫瘤的生長(zhǎng)、轉(zhuǎn)移和血管生成。HGF與c-Met的結(jié)合可誘導(dǎo)酪氨酸激酶的C端聚簇的酪氨酸殘基磷酸化，從而導(dǎo)致多種細(xì)胞的生物活性，包括促細(xì)胞分裂等。HGF/Met信號(hào)傳導(dǎo)激活多個(gè)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑，如PI3K-Akt、Ras-MAPK、STAT和Wnt/β-catenin等。

2 MET基因與腫瘤

MET通路在腫瘤學(xué)中的失調(diào)可以通過(guò)幾種方式表現(xiàn)出來(lái)：蛋白質(zhì)的遺傳突變、擴(kuò)增、重排或過(guò)表達(dá)。除了非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）以外，乳腺癌、結(jié)腸癌、腎癌和胃癌均過(guò)表達(dá)MET。在結(jié)腸癌、食道癌和胃癌中發(fā)現(xiàn)了MET擴(kuò)增。阻斷HGF/c-Met信號(hào)途徑可有效抑制腫瘤的發(fā)生發(fā)展和轉(zhuǎn)移。

3 非小細(xì)胞肺癌中針對(duì)Met靶點(diǎn)的療法

非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）是全球癌癥相關(guān)死亡的主要原因，且預(yù)后不良。雖然NSCLC領(lǐng)域的MET通路異常類型、檢測(cè)和治療等方面的研究進(jìn)展突飛猛進(jìn)，但國(guó)際上針對(duì)c-Met靶點(diǎn)的靶向藥物寥寥無(wú)幾，國(guó)內(nèi)更是尚且沒(méi)有對(duì)應(yīng)靶向藥獲批上市，但MET基因突變不僅會(huì)導(dǎo)致原發(fā)性肺癌的產(chǎn)生，同時(shí)它也是導(dǎo)致抗肺癌藥物耐藥的一個(gè)主要原因，是一個(gè)不可忽視的肺癌驅(qū)動(dòng)基因。抗MET療法分為選擇性TKI，非選擇性（也稱為多靶點(diǎn)）TKI和針對(duì)MET或其配體HGF的抗體。根據(jù)其結(jié)合機(jī)制和構(gòu)象，TKI可以分為三種類型。TKI I型和II型是ATP競(jìng)爭(zhēng)性MET抑制劑，但具有不同的選擇性、構(gòu)象和結(jié)合位點(diǎn)。這兩類包括目前正在使用或正在開(kāi)發(fā)的大多數(shù)TKI，例如克唑替尼，卡馬替尼和savolitinib（I型）或卡巴替尼，克雷司替尼和格列替尼（II型）。Tivantinib是一個(gè)例外，因?yàn)槠浠钚詢H部分與MET抑制有關(guān)（具有非ATP競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合，涉及其他機(jī)制）。III型TKI結(jié)合到不同于ATP結(jié)合位點(diǎn)的變構(gòu)位點(diǎn)。目前，還沒(méi)有開(kāi)發(fā)用于腫瘤學(xué)的III型抑制劑。

MET已經(jīng)成為當(dāng)下癌癥領(lǐng)域的熱門(mén)研究靶點(diǎn)之一，MET抑制劑的批準(zhǔn)對(duì)于醫(yī)藥研發(fā)工作者及NSCLC患者來(lái)說(shuō)，具有劃時(shí)代的意義。Teotinib目前已在日本和美國(guó)上市。我們期待MET抑制劑早日為更多患者帶來(lái)福音，讓更多腫瘤患者獲益于精準(zhǔn)靶向治療。

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References:

1. Yap TA, et al. (2010) Targeting the hgf/c-met axis: State of play. Mol Cancer Ther 9(5), 1077-1079.

2. Bylicki O, Paleiron N, Assié JB, Chouaïd C. Targeting the MET-Signaling Pathway in Non-Small–Cell Lung Cancer: Evidence to Date. Onco Targets Ther. 2020;13:5691-5706.

3. Organ SL, Tsao M-S. An overview of the c-MET signaling pathway. Therapeutic Advances in Medical Oncology. November 2011:S7-S19.