雙氫青蒿通過調(diào)節(jié)MiR-183C改善OVA誘導(dǎo)的小鼠哮喘

每年5月的第一個(gè)周二被定為世界哮喘日，其目的是讓人們加強(qiáng)對(duì)哮喘病現(xiàn)狀的了解，增強(qiáng)患者及公眾對(duì)該疾病的防治和管理。

在今年第23個(gè)世界防治哮喘日來臨之際，作為呼吸健康的關(guān)注者，瑞沃德希望通過實(shí)用的文獻(xiàn)信息分享，加強(qiáng)公眾對(duì)呼吸系統(tǒng)疾病的了解程度，關(guān)注呼吸健康。

 

//研究背景

過敏性哮喘是一種兒童和成人的慢性、非傳染性疾病，發(fā)病率較高，全球成人患病率為4.3%，全球約有3.34億人患病。哮喘給患者和公共衛(wèi)生帶來了巨大的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。

糖皮質(zhì)激素被普遍用作吸入性藥物，以降低病人的死亡率。盡管糖皮質(zhì)激素已被證明具有有效的抗炎和免疫抑制作用，但其耐藥性和其他不良反應(yīng)限制了其長期使用。

而雙氫青蒿素（DHA）是從傳統(tǒng)中藥青蒿中提取的青蒿素的半合成衍生物，已被證明通過減弱mTOR途徑對(duì)Th和Treg細(xì)胞功能的相互調(diào)節(jié)來改善實(shí)驗(yàn)性自身免疫性腦脊髓炎小鼠的炎癥。美國專利（2012/0015922）證明青蒿素衍生物在治療哮喘和慢性阻塞性肺疾�。–OPD）方面發(fā)揮了關(guān)鍵作用。另一份文獻(xiàn)顯示，DHA通過抑制細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)蛋白激酶（ERK）和p38絲裂原活化蛋白激酶的磷酸化水平，抑制卵清蛋白（OVA）誘導(dǎo)的過敏性哮喘小鼠模型的氣道炎癥，并且還抑制NF-kB的活性。然而，DHA在小鼠模型中的抗炎作用的確切機(jī)制仍然是未知的。

//文獻(xiàn)來源

來自蘇州大學(xué)兒童醫(yī)院呼吸內(nèi)科的研究人員在MedicalL Science Monitor期刊發(fā)表了題為《Dihydroartemisinin Ameliorated Ovalbumin-Induced Asthma in Mice via Regulation of MiR-183C》的論文。研究人員發(fā)現(xiàn)， DHA給藥可減弱OVA誘導(dǎo)的過敏性哮喘小鼠模型的病理反應(yīng)，而DHA對(duì)哮喘的上述治療作用是通過調(diào)節(jié)miR-183C和IL-6/Stat3通路實(shí)現(xiàn)的。

DOI: 10.12659/MSM.915399

//研究結(jié)果

01

首先，研究人員構(gòu)建了OVA致敏的BALB/C小鼠哮喘模型。發(fā)現(xiàn)：模型組小鼠相比對(duì)照組正常小鼠體重顯著下降，經(jīng)DHA治療后，哮喘小鼠體重顯著恢復(fù)。吸入OVA同時(shí)也顯著地增加了小鼠的肺/體重比，而上述指數(shù)在經(jīng)DHA治療后同樣得到了下降。此外，研究人員還發(fā)現(xiàn)接受DHA治療的小鼠存活率高于模型組。

接著，研究人員探究了DHA對(duì)哮喘炎性細(xì)胞浸潤和肺功能的影響。結(jié)果發(fā)現(xiàn)：與模型組相比，給藥DHA顯著降低了中性粒細(xì)胞、淋巴細(xì)胞、單核細(xì)胞、嗜酸性粒細(xì)胞和嗜堿性粒細(xì)胞及這些免疫細(xì)胞的數(shù)量。

同時(shí)，與模型組相比，DHA治療組小鼠的氣道阻力（RI）顯著降低，動(dòng)態(tài)順應(yīng)性（Cdyn）顯著增加。上述這些實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，DHA給藥治療可改善OVA誘導(dǎo)的哮喘的嚴(yán)重程度，降低炎癥水平，提高肺功能。

  DHA治療改善OVA誘導(dǎo)的哮喘的系統(tǒng)狀況

 02

研究人員通過肺組織切片初步探究了DHA對(duì)哮喘炎癥的影響，發(fā)現(xiàn)：OVA誘導(dǎo)的哮喘模型小鼠多個(gè)部位有大量炎癥細(xì)胞浸潤，同時(shí)粘液分泌增加，而DHA的施用可減輕支氣管周圍和血管周圍炎癥，顯著減少PAS陽性區(qū)域。

有文獻(xiàn)報(bào)道Th17細(xì)胞與哮喘炎癥相關(guān)，Th17細(xì)胞與其分泌的細(xì)胞因子一起參與眾多生物學(xué)過程，在免疫應(yīng)答、局部炎癥等方面起著重要作用。因此，作者進(jìn)一步探究了DHA對(duì)炎癥細(xì)胞因子表達(dá)的影響以及Th17細(xì)胞是否參與其中。

實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明：炎癥細(xì)胞因子在OVA致敏的哮喘小鼠的BALF中顯著增加，但通過給予DHA治療，上述增加被逆轉(zhuǎn)。其中，細(xì)胞因子IL-17濃度的顯著升高，表明Th17細(xì)胞在這一過程中具有特殊的作用。由于經(jīng)DHA處理后，Th17細(xì)胞的比例顯著降低。這些結(jié)果表明，DHA可降低哮喘炎癥，可能是通過降低Th17細(xì)胞的應(yīng)答發(fā)揮作用。

 DHA治療通過降低BALF中的Th17細(xì)胞因子水平和Th17細(xì)胞比例來改善肺功能和炎癥

 03

有研究報(bào)道，不同的分化誘導(dǎo)條件可能是導(dǎo)致Th17細(xì)胞致病性差異的原因，IL-6刺激可以促進(jìn)Th17細(xì)胞的病理作用，Stat3是促進(jìn)Th17細(xì)胞因子產(chǎn)生的重要轉(zhuǎn)錄因子。因此研究人員進(jìn)行了進(jìn)一步探究，評(píng)估了DHA對(duì)Stat3磷酸化水平和IL-6的蛋白表達(dá)量的影響，以及轉(zhuǎn)錄水平上，DHA對(duì)細(xì)胞因子表達(dá)的影響。最后ELISA檢測了BALF中細(xì)胞因子的表達(dá)量。結(jié)果表明：DHA可能是通過IL6/Stat3通路抑制Th17細(xì)胞的應(yīng)答。

DHA抑制OVA誘導(dǎo)哮喘小鼠中的IL-6/Stat3通路
 

04

最近的研究表明，miR-183C和Foxo1通路與IL-6信號(hào)通路相互作用。Foxo1是Th17細(xì)胞分化和活化的主要調(diào)節(jié)因子。有報(bào)道表明，miR-183C靶向Th17和Treg細(xì)胞分化中的所有Foxo轉(zhuǎn)錄因子。miR-183、miR-96和miR-182之間是協(xié)同表達(dá)的模式。

作者據(jù)此進(jìn)行了進(jìn)一步的探究，結(jié)果表明：在OVA誘導(dǎo)的哮喘小鼠中，miR-183-5p、miR-96-5p和miR-182-5p的轉(zhuǎn)錄水平顯著升高，但在給予DHA后，這種現(xiàn)象被逆轉(zhuǎn)。

此外，在OVA致敏的哮喘小鼠中，Rorc、 ilr1的轉(zhuǎn)錄水平增強(qiáng)，而DHA治療同樣抑制了這種升高，轉(zhuǎn)錄因子Foxo1的表達(dá)水平在轉(zhuǎn)錄水平和翻譯水平都顯著降低，DHA治療后，該轉(zhuǎn)錄因子表達(dá)得到增強(qiáng)。熒光素酶分析結(jié)果顯示，miR-183C抑制Foxo1的轉(zhuǎn)錄能力，DHA顯著消除了該功能，但miR-183C對(duì)突變的Foxo1 3’-UTR沒有影響。總之，F(xiàn)oxo1參與了miR-183C對(duì)Th17介導(dǎo)的免疫應(yīng)答的功能調(diào)節(jié) 。

DHA抑制miR-183C和Foxo1通路的表達(dá)
 

//總結(jié)

綜上，DHA給藥可減弱OVA誘導(dǎo)的過敏性哮喘模型小鼠的炎癥，提高肺功能，DHA的這種逆轉(zhuǎn)能力可能依賴于對(duì)miR-183C表達(dá)的調(diào)控，并繼而影響Foxo1的轉(zhuǎn)錄活性。而瑞沃德R415小動(dòng)物呼吸機(jī)助力于上述文章肺功能評(píng)估。

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活動(dòng)截止時(shí)間：5月9日晚上12：00（周日）。

手術(shù)器械包由如下器械組成