絲氨酸代謝抑制抗病毒先天免疫的機制

先天免疫是宿主抵御微生物感染的第一道重要防線，宿主代謝障礙如何影響抗病毒先天免疫是一個有待研究的有趣問題。越來越多的證據(jù)表明，膽固醇和葡萄糖代謝網(wǎng)絡(luò)與先天免疫激活共同調(diào)控以控制病毒感染。但是，在很大程度上還未知其他宿主代謝活動（例如氨基酸代謝）是否以及如何參與抗病毒先天免疫。

絲氨酸代謝促進腫瘤的發(fā)生并調(diào)節(jié)免疫細胞的功能，但是它是否也有助于抗病毒的先天免疫尚不清楚。近期，天津醫(yī)科大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院免疫學(xué)系余秋景教授課題組和藥理學(xué)系王霆教授課題組合作在Cell Metabolism上發(fā)表了題為“Serine Metabolism Antagonizes Antiviral Innate Immunity by Preventing ATP6V0d2-mediated YAP Lysosomal Degradation”的文章，發(fā)現(xiàn)了PHGDH和關(guān)鍵的免疫代謝物絲氨酸在削弱抗病毒先天免疫中的關(guān)鍵作用及機制，并提出調(diào)控絲氨酸代謝可作為一種潛在的抗病毒療法。

絲氨酸可以從頭合成或從微環(huán)境吸收。在從頭合成過程中，糖酵解的3-PG最終可以通過一系列酶促反應(yīng)轉(zhuǎn)化為絲氨酸，其第一步是由磷酸甘油酸脫氫酶（PHGDH）催化。為了研究PHGDH是否在抗病毒先天免疫中起作用，研究人員委托賽業(yè)生物構(gòu)建了Phgdhfl/flLyz2-Cre+小鼠，這些小鼠通過髓樣細胞特異性基因Lyz2（Lyz2-Cre）表達的Cre重組酶，在髓樣細胞中特異性地缺失了loxP側(cè)翼的Phgdh等位基因。此外，他們還利用小干擾RNA（siRNA）敲低RAW264.7細胞中的PHGDH、在HEK293T細胞中過表達PHGDH，感染病毒后IFNB1mRNA水平變化均說明，PHGDH在各種細胞類型中均負調(diào)控RNA或DNA病毒誘導(dǎo)的IFN-b信號傳導(dǎo)。

為了探索PHGDH介導(dǎo)的抑制IFN-b產(chǎn)生的機制，研究人員采用螢光素酶報告基因，發(fā)現(xiàn)PHGDH的缺乏促進了DNA病毒、RNA病毒、TLR3和TLR4介導(dǎo)的IFN-b的產(chǎn)生，而且所有這些都涉及到聚集在TBK1節(jié)點上的信號通路，然后，他們檢查了Ser172處TBK1的磷酸化以及Ser396處的關(guān)鍵轉(zhuǎn)錄因子IRF3的磷酸化，發(fā)現(xiàn)PHGDH通過抑制TBK1-IRF3軸來抑制IFN-b的產(chǎn)生。

絲氨酸衍生的一碳代謝支持癌癥和T細胞增殖的核苷酸合成。此外，絲氨酸可提供一碳代謝，通過巨噬細胞中谷胱甘肽（GSH）合成或S-腺苷甲硫氨酸(SAM)介導(dǎo)的組蛋白甲基化，從而促進脂多糖（LPS）介導(dǎo)的白介素（IL）-1b的產(chǎn)生。然而，究竟是PHGDH介導(dǎo)的絲氨酸合成途徑（SSP）還是外源絲氨酸參與抗病毒先天免疫，目前尚不清楚。研究人員通過用藥物PHGDH抑制劑處理或通過限制外源絲氨酸的攝取來干擾絲氨酸代謝，在體外和體內(nèi)顯著增強了IFN-b介導(dǎo)的抗病毒免疫力。這些結(jié)果揭示了絲氨酸代謝在抗病毒先天免疫反應(yīng)中的關(guān)鍵作用。

機制研究發(fā)現(xiàn)，病毒感染或絲氨酸代謝缺乏通過抑制SAM依賴的H3K27me3啟動子位置的富集，增加了V-ATPase相關(guān)基因ATP6V0d2的表達。ATP6V0d2參與調(diào)節(jié)多種生物過程，包括蛋白降解、促進甲型流感病毒融合及減少細菌感染等，但其在抗病毒免疫中的作用尚不清楚。YAP可以通過抑制IRF3活化進而抑制抗病毒免疫，該研究發(fā)現(xiàn)胞內(nèi)高水平的ATP6V0d2可以促進YAP的溶酶體降解，減輕YAP介導(dǎo)的TBK1-IRF3軸的阻滯，從而提高IFN-β的產(chǎn)生，增強宿主的抗病毒先天免疫。

綜上所述，該研究不僅闡明了PHGDH/絲氨酸在調(diào)控抗病毒信號通路中的關(guān)鍵作用及機制，而且提出調(diào)控絲氨酸代謝可作為一種潛在的抗病毒療法。

當(dāng)我們研究某個基因的調(diào)控功能時，如果能同時從動物模型及細胞模型得到驗證，便可更加充分地證實其調(diào)控作用，提高實驗設(shè)計的嚴(yán)謹(jǐn)性，特別對于高分文章的發(fā)表，更為重要，此外同時構(gòu)建細胞模型和動物模型可節(jié)省時間，發(fā)文更快速。

 

原文檢索：

Long Shen, Penghui Hu, Yanan Zhang et al,Serine metabolism antagonizes antiviral innate immunity by preventing ATP6V0d2-mediated YAP lysosomal degradation.

DOI: 10.1016/j.cmet.2021.03.006