文獻(xiàn)解讀：抑郁癥的影響因素及研究模型
抑郁癥是最常見(jiàn)的情感障礙疾病，2020年據(jù)世界衛(wèi)生組織統(tǒng)計(jì)，全球預(yù)計(jì)現(xiàn)有3.5億人患有抑郁癥，但是抑郁癥的發(fā)病機(jī)制目前尚未完全清楚。因此，了解抑郁癥的影響因素，以此為基礎(chǔ)來(lái)研究人類(lèi)抑郁癥的發(fā)生、發(fā)展和防治措施舉足輕重。本文節(jié)選、翻譯于《The future of rodent models in depression research》，梳理了常見(jiàn)的5個(gè)抑郁癥影響因素以及重點(diǎn)介紹了應(yīng)激因素下的多個(gè)動(dòng)物模型。后續(xù)我們將整理抑郁癥模型的檢測(cè)方法Protocol和其他情緒類(lèi)的資料分享，敬請(qǐng)期待。
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影響因素一
應(yīng)激/壓力（Stress）
生物體對(duì)應(yīng)激暴露的反應(yīng)，取決于它是否有能力激活有效的應(yīng)對(duì)策略，使其能夠適當(dāng)?shù)靥幚響?yīng)激并保持內(nèi)在平衡。應(yīng)激誘導(dǎo)的精神病理狀態(tài)，如重度抑郁，主要表現(xiàn)為應(yīng)對(duì)策略的不足或失調(diào)。
慢性社交挫敗應(yīng)激（Chronic social defeat stress，簡(jiǎn)稱(chēng)CSDS）:
慢性社交挫敗應(yīng)激是建立應(yīng)激誘發(fā)抑郁癥模型中最流行的臨床前范式之一，能在各年齡段雄性和雌性嚙齒類(lèi)動(dòng)物中模擬，且這一模型與人類(lèi)生活具有高度的轉(zhuǎn)化相關(guān)性（Pryce et al., 2017）。模型建立原理是將受試的嚙齒動(dòng)物與具有攻擊性的嚙齒動(dòng)物放一起，使其感受社交挫敗應(yīng)激。這一模型下的動(dòng)物通常會(huì)表現(xiàn)出一些類(lèi)似抑郁的行為(如社交回避行為、蔗糖偏好降低、獎(jiǎng)勵(lì)閾值增加、懸尾試驗(yàn)和強(qiáng)迫游泳試驗(yàn)中不動(dòng)性狀態(tài)增加、認(rèn)知障礙和快速動(dòng)眼睡眠期異常等)。 
社交接觸不穩(wěn)定性（Social instability）:
社交接觸不穩(wěn)定性模型可以在各年齡段雄性和雌性嚙齒類(lèi)動(dòng)物中模擬，通過(guò)改變籠子里的伴侶或通過(guò)將動(dòng)物在社交隔離和社交擁擠的不同狀態(tài)之間輪換來(lái)實(shí)現(xiàn)。經(jīng)歷此模擬的嚙齒動(dòng)物除了表現(xiàn)出各種神經(jīng)分子表達(dá)差異外，還表現(xiàn)出一系列類(lèi)似焦慮和抑郁的行為（Nowacka- Chmielewska et al., 2017）。 
滿(mǎn)足感缺失（Loss of enrichment）:
有關(guān)研究（Holmes et al., 1967）表明，與所愛(ài)的人失去正常聯(lián)系(如離婚或監(jiān)禁)是個(gè)人生活中壓力最大的五件事之一，而滿(mǎn)足感缺失模型即用于模擬人類(lèi)生活中的這種失落感。此模型的建立的原理是將動(dòng)物前期放在各方面令其滿(mǎn)足的環(huán)境中，再隨后將環(huán)境改變使得令其滿(mǎn)足的條件都消除，通過(guò)識(shí)別某些條件的消除能引起動(dòng)物類(lèi)似抑郁的表型來(lái)明確模型建立的具體方法；在嚙齒類(lèi)動(dòng)物中，消除物質(zhì)滿(mǎn)足感遠(yuǎn)比消除社交滿(mǎn)足感的影響大得多。
應(yīng)激的社交傳遞（Social transmission of stress）:
一項(xiàng)臨床研究報(bào)告（Wojcicki et al., 2015）稱(chēng)，目睹母親抑郁的兒童出現(xiàn)神經(jīng)發(fā)育問(wèn)題的幾率增加。這一現(xiàn)象在抑郁癥研究中稱(chēng)之為應(yīng)激的社交傳遞。在嚙齒動(dòng)物模型中，會(huì)通過(guò)以下方法來(lái)模擬這一現(xiàn)象：將一只未受應(yīng)激的動(dòng)物與一只受過(guò)應(yīng)激的同類(lèi)動(dòng)物放在一起，或者讓這只未受過(guò)應(yīng)激的動(dòng)物見(jiàn)證另一個(gè)同類(lèi)動(dòng)物受應(yīng)激的過(guò)程，這些影響會(huì)導(dǎo)致原本未受應(yīng)激的動(dòng)物出現(xiàn)抑郁類(lèi)癥狀。需要注意的是，這一模型在嚙齒類(lèi)動(dòng)物中存在性別差異：雌性個(gè)體之間會(huì)緩沖這種應(yīng)激的社交傳遞的影響，而雄性個(gè)體之間則加劇這種影響。 
早期經(jīng)歷應(yīng)激（Early life stress）:
不利的早期生活經(jīng)歷，如童年被忽視，是發(fā)展精神障礙(如抑郁癥)的重要風(fēng)險(xiǎn)因素（Infurna et al., 2016）。在抑郁癥的動(dòng)物模型研究中，母系分離是這一模型最好的模擬方法，即在動(dòng)物的幼年期將其與母本分離。這一模型并不適用于所有動(dòng)物類(lèi)型，也存在性別差異，目前僅在雌性小鼠的模型研究中發(fā)現(xiàn)類(lèi)似抑郁的行為，且這種抑郁行為在動(dòng)物幼年期即出現(xiàn)，在成年期更為嚴(yán)重。 
皮質(zhì)酮增多（Corticosterone supplementation.）:
抑郁癥的主要臨床特征之一是下丘腦-垂體-腎上腺軸（HPA）異�；顒�(dòng)，且這種活動(dòng)受抑郁癥的臨床亞型的影響。HPA高活性發(fā)生在憂郁型抑郁癥中，這與外周血管皮質(zhì)醇水平的增加有關(guān)；而HPA低活性或正常的皮質(zhì)醇水平則出現(xiàn)在非典型抑郁癥中。HPA軸失調(diào)與負(fù)反饋系統(tǒng)障礙相關(guān)，負(fù)反饋系統(tǒng)障礙之后調(diào)節(jié)應(yīng)激誘導(dǎo)的皮質(zhì)醇(嚙齒類(lèi)動(dòng)物中的皮質(zhì)酮)釋放到外周循環(huán)中，由此產(chǎn)生的下游效應(yīng)造成抑郁癥的神經(jīng)分子和行為表型（Anacker et al., 2011）。
在臨床前研究中，通過(guò)在嚙齒類(lèi)動(dòng)物模型中注射、皮下埋植、微型滲透微型泵等方法實(shí)現(xiàn)皮質(zhì)酮給藥，或?qū)⑵べ|(zhì)酮添加到動(dòng)物的飲用水中，從而來(lái)模擬HPA亢進(jìn)的模型。然而，此模型很難控制皮質(zhì)酮輸送速率和血漿水平的一致性，可通過(guò)單獨(dú)飼養(yǎng)(但這本身就是一個(gè)應(yīng)激條件)、植入跟蹤芯片或建立閾值等方法改善。 
習(xí)得性無(wú)助（Learned helplessness）:
習(xí)得性無(wú)助是一種狀態(tài)：個(gè)體認(rèn)為他們既無(wú)法逃脫也無(wú)法控制他們所處的壓力環(huán)境；這種狀態(tài)進(jìn)一步增加了它們對(duì)所處環(huán)境的厭惡。在嚙齒類(lèi)動(dòng)物模型中，習(xí)得性無(wú)助誘發(fā)抑郁行為的兩個(gè)重要特征（Maier et al., 2016）是，它們?cè)从趨拹后w驗(yàn)（如電擊）的不可控或不可避免的性質(zhì)，而不是體驗(yàn)本身；且這一體驗(yàn)獨(dú)立于環(huán)境。常見(jiàn)的造模方式有通過(guò)穿梭箱等設(shè)備連續(xù)給予動(dòng)物無(wú)法控制或預(yù)知的厭惡性刺激（如電擊）。習(xí)得性無(wú)助通常是短暫的，但可以通過(guò)將動(dòng)物再次放于原始應(yīng)激源的環(huán)境中（即使不再給電擊）來(lái)延長(zhǎng)這種情緒。 
影響因素二
【原文獻(xiàn)】
Gururajan A., Reif A., Cryan J. F., et al., The future of rodent models in depression research[J]. Nat Rev Neurosci. 20. 686-701(2019).
【參考文獻(xiàn)】
1.Pryce, C. R. & Fuchs, E. Chronic psychosocial stressors in adulthood: studies in mice, rats and tree shrews. Neurobiol. Stress 6, 94–103 (2017).
2.Nowacka- Chmielewska, M. M., Kasprowska-Liskiewicz, D., Barski, J. J., Obuchowicz, E. & Malecki, A. The behavioral and molecular evaluation of effects of social instability stress as a model of stress- related disorders in adult female rats. Stress 20, 549–561 (2017).
3.Holmes, T. H. & Rahe, R. H. The social readjustment rating scale. J. Psychosom. Res. 11, 213–218 (1967).
4.Wojcicki, J. M. et al. Telomere length is associated with oppositional defiant behavior and maternal clinical depression in Latino preschool children. Transl Psychiatry 5, e581 (2015).
5.Infurna, M. R. et al. Associations between depression and specific childhood experiences of abuse and neglect: a meta- analysis. J. Affect. Disord. 190, 47–55 (2016).
6.Anacker, C., Zunszain, P. A., Carvalho, L. A. & Pariante, C. M. The glucocorticoid receptor: pivot of depression and of antidepressant treatment? Psychoneuroendocrinology 36, 415–425 (2011).
7.Maier, S. F. & Seligman, M. E. Learned helplessness at fifty: insights from neuroscience. Psychol. Rev. 123, 349–367 (2016).
8.Barr, A. M. & Markou, A. Psychostimulant withdrawal as an inducing condition in animal models of depression. Neurosci. Biobehav. Rev. 29, 675–706 (2005).
9.Maes, M. et al. Immune disturbances during major depression: upregulated expression of interleukin-2 receptors. Neuropsychobiology 24, 115–120 (1990).
10.Otte, C. et al. Major depressive disorder. Nat. Rev. Dis. Prim. 2, 16065 (2016).
11.Bowers, M. E. & Yehuda, R. Intergenerational transmission of stress in humans. Neuropsychopharmacology 41, 232–244 (2016).
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影響因素一
應(yīng)激/壓力（Stress）
慢性社交挫敗應(yīng)激（Chronic social defeat stress，簡(jiǎn)稱(chēng)CSDS）:
慢性社交挫敗應(yīng)激是建立應(yīng)激誘發(fā)抑郁癥模型中最流行的臨床前范式之一，能在各年齡段雄性和雌性嚙齒類(lèi)動(dòng)物中模擬，且這一模型與人類(lèi)生活具有高度的轉(zhuǎn)化相關(guān)性（Pryce et al., 2017）。模型建立原理是將受試的嚙齒動(dòng)物與具有攻擊性的嚙齒動(dòng)物放一起，使其感受社交挫敗應(yīng)激。這一模型下的動(dòng)物通常會(huì)表現(xiàn)出一些類(lèi)似抑郁的行為(如社交回避行為、蔗糖偏好降低、獎(jiǎng)勵(lì)閾值增加、懸尾試驗(yàn)和強(qiáng)迫游泳試驗(yàn)中不動(dòng)性狀態(tài)增加、認(rèn)知障礙和快速動(dòng)眼睡眠期異常等)。
社交接觸不穩(wěn)定性（Social instability）:
社交接觸不穩(wěn)定性模型可以在各年齡段雄性和雌性嚙齒類(lèi)動(dòng)物中模擬，通過(guò)改變籠子里的伴侶或通過(guò)將動(dòng)物在社交隔離和社交擁擠的不同狀態(tài)之間輪換來(lái)實(shí)現(xiàn)。經(jīng)歷此模擬的嚙齒動(dòng)物除了表現(xiàn)出各種神經(jīng)分子表達(dá)差異外，還表現(xiàn)出一系列類(lèi)似焦慮和抑郁的行為（Nowacka- Chmielewska et al., 2017）。
滿(mǎn)足感缺失（Loss of enrichment）:
有關(guān)研究（Holmes et al., 1967）表明，與所愛(ài)的人失去正常聯(lián)系(如離婚或監(jiān)禁)是個(gè)人生活中壓力最大的五件事之一，而滿(mǎn)足感缺失模型即用于模擬人類(lèi)生活中的這種失落感。此模型的建立的原理是將動(dòng)物前期放在各方面令其滿(mǎn)足的環(huán)境中，再隨后將環(huán)境改變使得令其滿(mǎn)足的條件都消除，通過(guò)識(shí)別某些條件的消除能引起動(dòng)物類(lèi)似抑郁的表型來(lái)明確模型建立的具體方法；在嚙齒類(lèi)動(dòng)物中，消除物質(zhì)滿(mǎn)足感遠(yuǎn)比消除社交滿(mǎn)足感的影響大得多。
應(yīng)激的社交傳遞（Social transmission of stress）:
一項(xiàng)臨床研究報(bào)告（Wojcicki et al., 2015）稱(chēng)，目睹母親抑郁的兒童出現(xiàn)神經(jīng)發(fā)育問(wèn)題的幾率增加。這一現(xiàn)象在抑郁癥研究中稱(chēng)之為應(yīng)激的社交傳遞。在嚙齒動(dòng)物模型中，會(huì)通過(guò)以下方法來(lái)模擬這一現(xiàn)象：將一只未受應(yīng)激的動(dòng)物與一只受過(guò)應(yīng)激的同類(lèi)動(dòng)物放在一起，或者讓這只未受過(guò)應(yīng)激的動(dòng)物見(jiàn)證另一個(gè)同類(lèi)動(dòng)物受應(yīng)激的過(guò)程，這些影響會(huì)導(dǎo)致原本未受應(yīng)激的動(dòng)物出現(xiàn)抑郁類(lèi)癥狀。需要注意的是，這一模型在嚙齒類(lèi)動(dòng)物中存在性別差異：雌性個(gè)體之間會(huì)緩沖這種應(yīng)激的社交傳遞的影響，而雄性個(gè)體之間則加劇這種影響。
早期經(jīng)歷應(yīng)激（Early life stress）:
不利的早期生活經(jīng)歷，如童年被忽視，是發(fā)展精神障礙(如抑郁癥)的重要風(fēng)險(xiǎn)因素（Infurna et al., 2016）。在抑郁癥的動(dòng)物模型研究中，母系分離是這一模型最好的模擬方法，即在動(dòng)物的幼年期將其與母本分離。這一模型并不適用于所有動(dòng)物類(lèi)型，也存在性別差異，目前僅在雌性小鼠的模型研究中發(fā)現(xiàn)類(lèi)似抑郁的行為，且這種抑郁行為在動(dòng)物幼年期即出現(xiàn)，在成年期更為嚴(yán)重。
皮質(zhì)酮增多（Corticosterone supplementation.）:
抑郁癥的主要臨床特征之一是下丘腦-垂體-腎上腺軸（HPA）異�；顒�(dòng)，且這種活動(dòng)受抑郁癥的臨床亞型的影響。HPA高活性發(fā)生在憂郁型抑郁癥中，這與外周血管皮質(zhì)醇水平的增加有關(guān)；而HPA低活性或正常的皮質(zhì)醇水平則出現(xiàn)在非典型抑郁癥中。HPA軸失調(diào)與負(fù)反饋系統(tǒng)障礙相關(guān)，負(fù)反饋系統(tǒng)障礙之后調(diào)節(jié)應(yīng)激誘導(dǎo)的皮質(zhì)醇(嚙齒類(lèi)動(dòng)物中的皮質(zhì)酮)釋放到外周循環(huán)中，由此產(chǎn)生的下游效應(yīng)造成抑郁癥的神經(jīng)分子和行為表型（Anacker et al., 2011）。
在臨床前研究中，通過(guò)在嚙齒類(lèi)動(dòng)物模型中注射、皮下埋植、微型滲透微型泵等方法實(shí)現(xiàn)皮質(zhì)酮給藥，或?qū)⑵べ|(zhì)酮添加到動(dòng)物的飲用水中，從而來(lái)模擬HPA亢進(jìn)的模型。然而，此模型很難控制皮質(zhì)酮輸送速率和血漿水平的一致性，可通過(guò)單獨(dú)飼養(yǎng)(但這本身就是一個(gè)應(yīng)激條件)、植入跟蹤芯片或建立閾值等方法改善。
習(xí)得性無(wú)助（Learned helplessness）:
習(xí)得性無(wú)助是一種狀態(tài)：個(gè)體認(rèn)為他們既無(wú)法逃脫也無(wú)法控制他們所處的壓力環(huán)境；這種狀態(tài)進(jìn)一步增加了它們對(duì)所處環(huán)境的厭惡。在嚙齒類(lèi)動(dòng)物模型中，習(xí)得性無(wú)助誘發(fā)抑郁行為的兩個(gè)重要特征（Maier et al., 2016）是，它們?cè)从趨拹后w驗(yàn)（如電擊）的不可控或不可避免的性質(zhì)，而不是體驗(yàn)本身；且這一體驗(yàn)獨(dú)立于環(huán)境。常見(jiàn)的造模方式有通過(guò)穿梭箱等設(shè)備連續(xù)給予動(dòng)物無(wú)法控制或預(yù)知的厭惡性刺激（如電擊）。習(xí)得性無(wú)助通常是短暫的，但可以通過(guò)將動(dòng)物再次放于原始應(yīng)激源的環(huán)境中（即使不再給電擊）來(lái)延長(zhǎng)這種情緒。
影響因素二
藥物誘導(dǎo)的戒斷反應(yīng)（Drug- induced withdrawal）
有數(shù)據(jù)支持，抑郁癥和藥物戒斷在癥狀和病理生理學(xué)上表現(xiàn)出高度的相關(guān)性和重疊性（Barr et al., 2005）。相關(guān)研究標(biāo)明，抑郁癥不僅與可卡因和安非他明等精神刺激劑的戒斷相關(guān)，也與包括阿片類(lèi)、尼古丁和酒精等在內(nèi)的其他物質(zhì)的戒斷有關(guān)。研究這一動(dòng)物模型有助于研究藥物濫用與抑郁癥共病的臨床癥狀。通常，用一套操作箱設(shè)備讓動(dòng)物實(shí)現(xiàn)自我給藥或顱內(nèi)自我刺激，給動(dòng)物制定遞增劑量或恒定劑量的習(xí)慣化給藥方案之后停藥，停藥期間，動(dòng)物自我刺激的閾值升高，提示快感減退，隨即出現(xiàn)抑郁行為。
影響因素三
免疫系統(tǒng)相關(guān)的模型（Immune system- based models）
自1990年的研究表明抑郁癥與炎癥與T細(xì)胞活化相關(guān)（Maes et al., 1990）以來(lái)，近30年里關(guān)于抑郁癥與炎癥之間的聯(lián)系被大眾廣泛接受與研究。目前已經(jīng)開(kāi)發(fā)了許多基于免疫系統(tǒng)的模型來(lái)研究重度抑郁癥和其他精神疾病，例如母體免疫激活和脂多糖內(nèi)毒素（如脂多糖S）或促炎細(xì)胞因子（如干擾素-α）的給藥等模型。另一方面，大量文獻(xiàn)表明嚙齒類(lèi)動(dòng)物應(yīng)對(duì)社會(huì)應(yīng)激時(shí)會(huì)導(dǎo)致與多種神經(jīng)遞質(zhì)和神經(jīng)肽系統(tǒng)改變相關(guān)的持續(xù)性神經(jīng)炎癥，而這些改變和炎癥可能是動(dòng)物面對(duì)應(yīng)激后觀察到抑郁行為表型的基礎(chǔ)。免疫系統(tǒng)相關(guān)的模型（Immune system- based models）
影響因素四
性別差異（Sex differences）
在現(xiàn)實(shí)生活中，抑郁癥的群體分布以及一些抗抑郁藥物的治療上存在性別差異。盡管抑郁癥在女性中比男性更普遍(幾乎是2:1)（Otte et al., 2016），但絕大多數(shù)臨床前和臨床研究都是在男性個(gè)體中進(jìn)行的。最初，這種方法產(chǎn)生的原因是人們認(rèn)為，在動(dòng)物發(fā)情周期的不同階段，雌性獲得的數(shù)據(jù)比雄性的數(shù)據(jù)更不穩(wěn)定。然而，對(duì)臨床前數(shù)據(jù)的meta分析表明，在一系列行為、生理或分子特征方面，處于發(fā)情階段的雌性嚙齒動(dòng)物與雄性嚙齒動(dòng)物在數(shù)據(jù)上沒(méi)有差異，而事實(shí)上，影響該數(shù)據(jù)的最大因素是動(dòng)物的飼養(yǎng)環(huán)境。盡管如此，生活中男性和女性個(gè)體在情緒的基礎(chǔ)水平以及對(duì)外界刺激(如壓力或藥物)的反應(yīng)上通常是不同的。目前雖尚無(wú)明確機(jī)制闡明性別因素在抑郁癥發(fā)生發(fā)展中的差異，但在動(dòng)物模型中的一些見(jiàn)解有望提供關(guān)于情緒障礙性別差異的致病機(jī)制和當(dāng)前抗抑郁治療反應(yīng)的重要信息。性別差異（Sex differences）
影響因素五
代際/隔代遺傳的應(yīng)激（Inter- and transgenerational stress）
越來(lái)越多的流行病學(xué)證據(jù)引發(fā)出一個(gè)理論：壓力誘發(fā)的精神病理學(xué)(如抑郁癥)可通過(guò)代際和隔代遺傳的方式傳遞（Bowers et al., 2016）。為了研究這個(gè)現(xiàn)象，雄性動(dòng)物在受孕前和雌性動(dòng)物在妊娠期或產(chǎn)后都可能受到應(yīng)激的影響，然后觀察其后代是否出現(xiàn)類(lèi)似的抑郁行為，旨在理解遺傳譜系對(duì)抑郁癥發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)的影響。但是這一方法同時(shí)也備受爭(zhēng)議，主要是因?yàn)閷?shí)驗(yàn)結(jié)果的穩(wěn)定性值得懷疑，以及在人類(lèi)中一些能產(chǎn)生多重效應(yīng)的現(xiàn)實(shí)因素（如環(huán)境和文化傳承的作用等）在研究中沒(méi)有被考慮到。
代際/隔代遺傳的應(yīng)激（Inter- and transgenerational stress）
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Gururajan A., Reif A., Cryan J. F., et al., The future of rodent models in depression research[J]. Nat Rev Neurosci. 20. 686-701(2019).
【參考文獻(xiàn)】
1.Pryce, C. R. & Fuchs, E. Chronic psychosocial stressors in adulthood: studies in mice, rats and tree shrews. Neurobiol. Stress 6, 94–103 (2017).
2.Nowacka- Chmielewska, M. M., Kasprowska-Liskiewicz, D., Barski, J. J., Obuchowicz, E. & Malecki, A. The behavioral and molecular evaluation of effects of social instability stress as a model of stress- related disorders in adult female rats. Stress 20, 549–561 (2017).
3.Holmes, T. H. & Rahe, R. H. The social readjustment rating scale. J. Psychosom. Res. 11, 213–218 (1967).
4.Wojcicki, J. M. et al. Telomere length is associated with oppositional defiant behavior and maternal clinical depression in Latino preschool children. Transl Psychiatry 5, e581 (2015).
5.Infurna, M. R. et al. Associations between depression and specific childhood experiences of abuse and neglect: a meta- analysis. J. Affect. Disord. 190, 47–55 (2016).
6.Anacker, C., Zunszain, P. A., Carvalho, L. A. & Pariante, C. M. The glucocorticoid receptor: pivot of depression and of antidepressant treatment? Psychoneuroendocrinology 36, 415–425 (2011).
7.Maier, S. F. & Seligman, M. E. Learned helplessness at fifty: insights from neuroscience. Psychol. Rev. 123, 349–367 (2016).
8.Barr, A. M. & Markou, A. Psychostimulant withdrawal as an inducing condition in animal models of depression. Neurosci. Biobehav. Rev. 29, 675–706 (2005).
9.Maes, M. et al. Immune disturbances during major depression: upregulated expression of interleukin-2 receptors. Neuropsychobiology 24, 115–120 (1990).
10.Otte, C. et al. Major depressive disorder. Nat. Rev. Dis. Prim. 2, 16065 (2016).
11.Bowers, M. E. & Yehuda, R. Intergenerational transmission of stress in humans. Neuropsychopharmacology 41, 232–244 (2016).
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