賽業(yè)云課堂：發(fā)病率第二的神經(jīng)退行性疾病—帕金森綜合癥

賽業(yè)《神經(jīng)科學(xué)云課堂》，不定期更新神經(jīng)領(lǐng)域相關(guān)干貨，同時(shí)歡迎大家提出自己感興趣的神經(jīng)方面的問題，我們將篩選大家感興趣的問題，在本欄目后面的內(nèi)容為大家做出詳細(xì)解答～

 

 

上一期我們介紹了神經(jīng)退行性疾病的概念和主要分類，錯(cuò)過的同學(xué)可以戳這里回顧。4月11日是“世界帕金森病日”，這期我們就來了解神經(jīng)退行性疾�。∟DD）中的“二當(dāng)家”——帕金森綜合癥。

 

01 帕金森病的發(fā)現(xiàn)

1817年，英國(guó)內(nèi)科醫(yī)生詹姆斯-帕金森首先發(fā)現(xiàn)該疾病并對(duì)病癥進(jìn)行了詳細(xì)描述，4月11日正是這位偉大醫(yī)生的生日。不過和其他NDD一樣，盡管發(fā)現(xiàn)很早，但目前并沒有針對(duì)病因的藥物或者治療方法，只能緩解癥狀。

圖1. 先驅(qū)：詹姆斯-帕金森[1, 2]

 

02 帕金森病的主要癥狀
 

● 運(yùn)動(dòng)障礙方面，最為人們熟知的就是抖動(dòng)了，準(zhǔn)確地說應(yīng)該是非自主性震顫（Involuntary Tremors），也就是無意識(shí)情況下的抖動(dòng)，和我們平常得意時(shí)抖腿截然不同。

 

● 另一個(gè)重要的特征就是平衡能力的減弱，雖然小腦損傷也會(huì)導(dǎo)致類似的現(xiàn)象，但帕金森病中并沒有小腦的病變；平衡能力減弱后為了維持動(dòng)作平衡，患者的動(dòng)作幅度和速度必然會(huì)隨之降低，因此也體現(xiàn)出走路或者其他動(dòng)作的遲緩。

 

● 此外，10%左右的患者會(huì)出現(xiàn)動(dòng)作僵硬（Stiffness），這會(huì)影響到患者的書寫能力，同一行字不自覺地越寫越小也可以作為PD臨床的參考依據(jù)。

 

● 在疾病進(jìn)展過程中，語言功能和吞咽功能也會(huì)受到影響。

 

發(fā)生上述癥狀時(shí)，病情基本已經(jīng)進(jìn)入了中期以后。但是由于PD的大多數(shù)癥狀屬于老年病范疇，因此早期輕微的癥狀很容易被家人或者朋友當(dāng)做自然衰老而忽略，患者自身更加不會(huì)意識(shí)到這些早期現(xiàn)象背后所隱藏的問題，容易歸因于疲勞或者缺少運(yùn)動(dòng)。有研究人員發(fā)現(xiàn)如果一個(gè)人的眨眼頻率過低（5-10次/分鐘，正常人的眨眼頻率一般為12-20次/分鐘）且眨眼幅度很小，可以作為PD發(fā)生的預(yù)警；面部表情僵硬也是很重要的參考，所以說太不茍言笑的人可能并非不解風(fēng)情，而是可憐的帕金森患者（手動(dòng)狗頭）。總體而言，在早期，動(dòng)作緩慢是比抖動(dòng)更值得注意的，但這也是最容易忽略的。但好在帕金森早期動(dòng)作緩慢的癥狀并非兩側(cè)同時(shí)同步發(fā)生，因此，在臨床上，醫(yī)生可以通過比較兩只手反復(fù)快速握拳的速度，快速抬起-放下的速度等方法進(jìn)行簡(jiǎn)單檢測(cè)，如果沒有肌肉問題或者外傷的話，兩側(cè)運(yùn)動(dòng)速率明顯不同步，那就基本是PD沒跑了。（當(dāng)然還要通過其他檢測(cè)手段排除其他神經(jīng)疾病才行，但鑒于PD的發(fā)病率遠(yuǎn)高于其他神經(jīng)疾病，所以大概率就是PD了）
 

圖2. 帕金森病的主要癥狀[2,3]

 

03 帕金森病發(fā)病率
 

前文已經(jīng)提到帕金森病的發(fā)病率位居神經(jīng)退行性疾病的第二位，全球綜合發(fā)病率為0.1~0.2%，但考慮到早發(fā)型PD的發(fā)病率是極低的，50歲以后發(fā)病率開始急劇上升，從50-54歲的0.4%提高到80歲以上的4%，因此患者數(shù)量巨大。此外男性的發(fā)病率高于女性1.5倍左右。有研究發(fā)現(xiàn)白人的PD發(fā)病率要高于黑種人和黃種人。多項(xiàng)研究還指出PD的發(fā)病率正在逐年上升，而且這種上升并不只有老齡化的原因，生活習(xí)慣的改變和環(huán)境污染也很可能在其中扮演著重要的角色。
 

圖3. 帕金森病發(fā)病率[8, 9]

 

04 帕金森病病程發(fā)展
 

PD的標(biāo)志性病理特征就是大腦黑質(zhì)的多巴胺神經(jīng)元死亡，但這種現(xiàn)象并非隨時(shí)都能得到檢測(cè)，而且也沒有必要出現(xiàn)一點(diǎn)征兆就去做昂貴的PET檢測(cè)。

 

按照一般神經(jīng)退行性或類似疾病的發(fā)病特點(diǎn)，PD大致可以分成4個(gè)階段：
 

● 第一個(gè)階段是危險(xiǎn)因素暴露期（Risk phase），除了沒有病理表型外，生理狀態(tài)也和正常人沒有區(qū)別。該時(shí)期潛在的PD患者可能本身存在PD相關(guān)基因的遺傳風(fēng)險(xiǎn)，也可能長(zhǎng)期暴露于存在誘導(dǎo)PD的化學(xué)環(huán)境中。但這個(gè)階段只能說提高了人們患PD的可能，并不一定會(huì)讓人們后來患上PD。

 

● 第二階段是臨床前階段（Preclinical phase），這個(gè)階段神經(jīng)退行性病變已經(jīng)開始，但是由于并不嚴(yán)重，因此不會(huì)出現(xiàn)任何癥狀。不過在這個(gè)時(shí)期如果對(duì)腦脊液或者腦組織進(jìn)行生化或者影像檢測(cè)是有可能看到一些PD相關(guān)病理特征，但要下定論未來會(huì)發(fā)展成PD也并非十拿九穩(wěn)，這個(gè)時(shí)間窗最早可以早到PD確診的20年前，理論上是最理想的干預(yù)時(shí)期，不過現(xiàn)在缺少?zèng)Q定性的標(biāo)志物或者檢測(cè)手段，吃錯(cuò)藥就麻煩了。

 

● 第三階段是PD前驅(qū)期（Prodromal phase）了，這個(gè)時(shí)期輕度到中度神經(jīng)退行性病變癥狀會(huì)大量出現(xiàn)，但很多并非直接表現(xiàn)在運(yùn)動(dòng)障礙上（即便有運(yùn)動(dòng)障礙，也很輕微），而是一些如REM睡眠問題、嗅覺障礙、抑郁等癥狀，但是這個(gè)時(shí)期也是結(jié)合現(xiàn)有手段和方法最有效的檢測(cè)時(shí)期，這個(gè)時(shí)期的時(shí)間窗一般在確診前的10年左右。

 

● 第四個(gè)階段就是確診階段（Clinical phase）了，此時(shí)大量前文所述癥狀出現(xiàn)，黑質(zhì)致密區(qū)神經(jīng)元也大量死亡，病情進(jìn)展加速。
 

圖4. PD發(fā)展的四個(gè)階段[10]

 

05 帕金森病風(fēng)險(xiǎn)因素
 

那么在確診前期，也就是運(yùn)動(dòng)障礙沒有特別明顯的時(shí)期，有哪些因素會(huì)影響到后續(xù)的發(fā)病呢？

 

首先，性別肯定是有關(guān)的，做男人太難了。然后就是生活習(xí)慣方面，一些提神的玩意兒貌似都可以對(duì)PD有一定的抑制作用，咖啡自不用說，有研究發(fā)現(xiàn)吸煙居然可以抑制PD，這就讓煙民們多了一個(gè)不戒煙的理由；此外，如果生活工作環(huán)境與殺蟲劑等類似化學(xué)試劑相關(guān)，而且防護(hù)不到位的話，也會(huì)提高PD發(fā)病的可能；如果發(fā)現(xiàn)抑郁，尿失禁，*起障礙，低血壓，便秘，嗅覺異常等，也是要提高警覺的；如果親人中有PD患者或者自己進(jìn)行過基因檢測(cè)發(fā)現(xiàn)PD相關(guān)基因異常的話，那就危險(xiǎn)了；其他的就是一些由醫(yī)生和醫(yī)院才能操作的檢測(cè)方式了，雖然這些檢測(cè)方法大多價(jià)格不菲，但也是最靠譜的，值得注意的是如果多導(dǎo)圖睡眠監(jiān)測(cè)異常，那各位就得非常小心了！
 

圖5. 帕金森病風(fēng)險(xiǎn)因素[9]

 

06 PD的治療發(fā)展進(jìn)程
 

任何疾病的治療方案都是逐步發(fā)展的。最開始，帕金森醫(yī)生發(fā)現(xiàn)PD時(shí)也只是發(fā)現(xiàn)了癥狀，并沒有找到可靠的治療手段。接下來就是通過解剖發(fā)現(xiàn)大腦黑質(zhì)中的病變是導(dǎo)致PD發(fā)病的元兇。進(jìn)入20世紀(jì)后，致病蛋白聚集而成的路易小體被發(fā)現(xiàn)了；二戰(zhàn)之后發(fā)現(xiàn)多巴胺的缺失是關(guān)鍵因素。人們首先想到的治療方案是缺啥補(bǔ)啥，于是多巴胺類似物便開始應(yīng)用于PD治療，首先就是靜脈注射左旋多巴胺（levodopa或L-DAPA）對(duì)PD進(jìn)行治療，后來藥劑的發(fā)展可以讓病患通過口服L-DAPA而方便病患自行治療；70年代左右脫水嗎啡(apomorphine)作為多巴胺激動(dòng)劑也參與了對(duì)抗PD的戰(zhàn)爭(zhēng)；到了80年代，為了加強(qiáng)L-DAPA的效果，開始聯(lián)合用藥，用于抑制降解多巴胺的單胺氧化酶抑制劑（如selegiline ）和兒茶酚—氧位—甲基轉(zhuǎn)移酶抑制劑（COMT，如tolcapone）也進(jìn)入了臨床實(shí)驗(yàn)。這些以加強(qiáng)多巴胺功能為核心目的的藥物有成功也有失敗，雖然都無法逆轉(zhuǎn)疾病，但通過對(duì)它們的研究極大地加深了我們對(duì)多巴胺這種重要神經(jīng)遞質(zhì)的理解。

 

當(dāng)然，這些藥物的共同不足就是在使用一段時(shí)間后效果會(huì)大大降低，而且很多都具有明顯的副作用，畢竟腦子里的神經(jīng)遞質(zhì)可不是能隨意改變的。因此人們又針對(duì)路易小體和構(gòu)成路易小體的α突觸核蛋白（α-synuclein）的開發(fā)了各種治療方案，思路主要有三條：1. 免疫治療阻斷突觸和蛋白擴(kuò)散；2. 抑制突觸核蛋白聚集；3. 增加突觸核蛋白降解清除。是不是聽著非常熟悉啊，這和AD中針對(duì)Aβ的套路是一樣的，結(jié)果也是大同小異，除了失敗就是在前往失敗的路上，當(dāng)然希望正在臨床的藥物試驗(yàn)結(jié)果能打破這一局面。

 

基因治療概念很早就有，主要是通過滅活病毒載體包裝神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子或者其他重要蛋白基因，其表達(dá)相應(yīng)的蛋白來促進(jìn)多巴胺合成的恢復(fù)，并調(diào)控多巴胺的代謝，如膠質(zhì)細(xì)胞源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子（GDNF和Neurturin），但動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中的良好效果在臨床試驗(yàn)中卻無法很好地重復(fù)。即便類似方案在非人靈長(zhǎng)類動(dòng)物模型中有效，但一用到人身上就完蛋。結(jié)果又是老調(diào)重彈，解釋為人的臨床病例已到晚期，神仙也救不了。不過還是有不同方案的基因療法前赴后繼地在嘗試中。

 

總之，目前被FDA批準(zhǔn)的PD藥物還是集中在對(duì)多巴胺功能的調(diào)節(jié)上，而且，由于帕金森癥大多數(shù)情況下除了有運(yùn)動(dòng)為主的癥狀以外，其他由帕金森病引起的神經(jīng)問題也不能忽視，也有部分非針對(duì)PD的藥物被用來緩解癥狀。

 

PD的治療中有一種特殊的深度腦刺激（eep Brain Stimulation, DBS）療法，這種方法其實(shí)在90年代就已經(jīng)提出，是相當(dāng)硬核的治療方案。該方法是在腦中插入電極，刺激相應(yīng)腦區(qū)的活動(dòng)，達(dá)到緩解癥狀的效果，但這種方法只對(duì)特定的PD病患有效，而且在腦子里插入異物想想也挺瘆得慌的，所以不到萬不得已不會(huì)選擇這種療法。但隨著技術(shù)的發(fā)展，這種治療方案的效果會(huì)逐漸變好，入侵程度在逐漸減小，因此正在逐步被病患所接受。不過其費(fèi)用仍然相對(duì)高昂，效果也僅限于改善癥狀，療效也會(huì)隨著病程的發(fā)展而逐漸喪失，所以開發(fā)出針對(duì)病因的藥物和療法仍然是PD治療的首要任務(wù)（但連耗資遠(yuǎn)超PD的AD的病因及治療方案都沒找到，PD看樣子還得等等）。

圖6. 帕金森病的治療發(fā)展進(jìn)程[11]

 

好了，關(guān)于PD的癥狀、流行病學(xué)、診斷和主要治療方法就講到這里，明天下午我們將著重介紹關(guān)于PD疾病研究中最為“樸實(shí)無華且枯燥”的機(jī)理部分，帶你“尋找造成PD的兇手，重現(xiàn)案發(fā)過程”！

 

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