小鼠模型在發(fā)現(xiàn)帕金森病全新治療靶點FAM171A2中的應(yīng)用
北京時間 2 月 21 日，復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院郁金泰團(tuán)隊在Science 上發(fā)表了題為“Neuronal FAM171A2 mediates α-synuclein fibril uptake and drives Parkinson’s disease”的最新研究成果 。這項研究揭示了帕金森病的全新治療靶點FAM171A2，并發(fā)現(xiàn)了潛在的小分子抑制劑bemcentinib，為帕金森病的病因治療提供了突破性方向。
南模生物為該研究提供了Fam171A2-KO和Fam171A2-Flox小鼠。
帕金森病是僅次于阿爾茨海默病的第二常見的神經(jīng)退行性疾病，嚴(yán)重影響患者日常生活，致殘率和死亡率較高。全球帕金森病患病人數(shù)預(yù)計將從 2015 年的 700 萬左右增至 2040 年的 1300萬。帕金森病的核心病理特征是病理性α-突觸核蛋白（α-synuclein, α-syn）的異常聚集和傳播。這些纖維狀聚集物（α-syn fibrils）通過“朊病毒樣”機(jī)制在大腦神經(jīng)元間擴(kuò)散，導(dǎo)致多巴胺能神經(jīng)元死亡，引發(fā)運動障礙和認(rèn)知功能下降。然而，α-syn纖維如何被神經(jīng)元特異性識別并內(nèi)吞的分子機(jī)制此前尚未明確。
Fig1. Elevated FAM171A2 expression correlates with a-syn pathology in patients with PD.
在前期的研究中，郁金泰團(tuán)隊通過超百萬樣本的全基因組關(guān)聯(lián)分析（GWAS）發(fā)現(xiàn)FAM171A2基因的5個突變位點（如rs708384）與帕金森病風(fēng)險顯著相關(guān)。臨床樣本分析也證實帕金森病患者腦脊液中FAM171A2蛋白水平顯著升高，且與α-syn病理標(biāo)志物呈正相關(guān)。通過一系列體內(nèi)外實驗，研究團(tuán)隊發(fā)現(xiàn)在神經(jīng)元細(xì)胞膜上，F(xiàn)AM171A2像“智能識別門”一樣，可選擇性地結(jié)合病理性α-突觸核蛋白，并攜帶其進(jìn)入到神經(jīng)元中，誘導(dǎo)神經(jīng)元內(nèi)單體形式的α-突觸核蛋白發(fā)生錯誤折疊，造成神經(jīng)元死亡和其在神經(jīng)元間的傳播。
為了直接測試神經(jīng)元來源的FAM171A2對于α-syn PFF誘導(dǎo)帕金森病變的必要性，研究團(tuán)隊進(jìn)一步開發(fā)了一種神經(jīng)元特異性敲除FAM171A2的小鼠模型(Nes-Cre+:fam 171a2 flox/flox)。在與α-syn PFFs孵育3個月后，F(xiàn)AM171A2的神經(jīng)元特異性敲除復(fù)制了在全身敲除小鼠中觀察到的所有保護(hù)性表型。綜上所述，研究團(tuán)隊發(fā)現(xiàn)表明神經(jīng)元FAM171A2雙向調(diào)節(jié)α-syn病理的積累并影響PFFs的神經(jīng)毒性。
基于上述發(fā)現(xiàn)，研究團(tuán)隊利用人工智能輔助的蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)預(yù)測（AlphaFold-Multitimer）和虛擬篩選技術(shù)，從7000余種化合物中篩選出小分子bemcentinib。該化合物能競爭性結(jié)合α-syn的C端，阻斷其與FAM171A2的相互作用，顯著抑制纖維內(nèi)吞和病理擴(kuò)散。在小鼠模型中，腦室內(nèi)注射bemcentinib可減輕癥狀且未觀察到神經(jīng)毒性。
Fig3. Summary of the major findings reported in the present study
南模生物擁有經(jīng)驗豐富的模型定制團(tuán)隊，可為客戶定制敲除、條件性敲除、點突變、人源化、敲入等多種類型的基因編輯小鼠。此外，南模生物擁有含上萬種成品小鼠的模型資源庫，基本覆蓋熱門基因的敲除/條件性敲除小鼠、免疫缺陷小鼠、靶點人源化小鼠、自發(fā)疾病小鼠、Cre/Dre 工具鼠、熒光示蹤小鼠等。
若您有相關(guān)需求，歡迎撥打400-728-0660熱線，或通過南模生物微信公眾號在線咨詢。我們的專業(yè)團(tuán)隊將竭誠為您服務(wù)！
關(guān)于我們
上海南方模式生物科技股份有限公司（Shanghai Model Organisms Center, Inc.，簡稱"南模生物"），成立于2000年9月，是一家上交所科創(chuàng)板上市高科技生物公司（股票代碼：688265），始終以編輯基因、解碼生命為己任，專注于模式生物領(lǐng)域，打造了以基因修飾動物模型研發(fā)為核心，涵蓋多物種模型構(gòu)建、飼養(yǎng)繁育、表型分析、藥物臨床前評價等多個技術(shù)平臺，致力于為全球高校、科研院所、制藥企業(yè)等客戶提供全方位、一體化的基因修飾動物模型產(chǎn)品解決方案。
- 利用 CRISPR/Cas9 技術(shù)構(gòu)建基因敲除小鼠的實驗流程
- 小鼠模型在揭示免疫檢查點LAG3新機(jī)制中的應(yīng)用，為精準(zhǔn)治療提供新策略
- 分子膠&PROTACs熱門靶點CRBN的介紹及其在臨床研究中的應(yīng)用
- 廣譜抗炎藥新靶點：NLRP3抑制劑的作用機(jī)制及人源化小鼠模型的介紹
- MedComm案例解讀：全球首例TDRD6基因變異男性不育獲成功治愈
- 文獻(xiàn)解讀：迷走神經(jīng)調(diào)控腸道免疫細(xì)胞遷移并影響腦出血預(yù)后的機(jī)制
- 炎癥性腸病免疫系統(tǒng)人源化小鼠模型造模方法介紹及應(yīng)用
- Npc1基因敲除小鼠助力揭示尼曼匹克病C型蛋白1在肝細(xì)胞癌中的作用
