NK細(xì)胞治療策略：阿爾茨海默病治療的新曙光

一、阿爾茨海默病的嚴(yán)峻現(xiàn)狀
阿爾茨海默病（AD）是一種常見的神經(jīng)退行性疾病，也是老年期癡呆最主要的類型。隨著全球人口老齡化加劇，AD的發(fā)病率逐年上升，嚴(yán)重威脅老年人的健康和生活質(zhì)量。其主要病理特征包括大腦中β - 淀粉樣蛋白（Aβ）沉積形成的細(xì)胞外老年斑、過度磷酸化的tau蛋白形成的神經(jīng)原纖維纏結(jié)，以及神經(jīng)元丟失和突觸功能障礙等 �；颊咄ǔ１憩F(xiàn)出進(jìn)行性的認(rèn)知功能減退、記憶力喪失、語言障礙和行為異常等癥狀。目前，臨床上尚無能夠有效治愈AD的方法，現(xiàn)有的藥物治療主要是緩解癥狀，無法阻止疾病的進(jìn)展。因此，尋找新的治療策略成為AD研究領(lǐng)域的當(dāng)務(wù)之急。

二、NK細(xì)胞的生物學(xué)特性與免疫功能 
自然殺傷細(xì)胞（NK細(xì)胞）是免疫系統(tǒng)中的重要組成部分，屬于淋巴細(xì)胞。NK細(xì)胞無需預(yù)先致敏，就能非特異性地識(shí)別和殺傷某些靶細(xì)胞，如病毒感染細(xì)胞和腫瘤細(xì)胞 。NK細(xì)胞表面表達(dá)多種受體，包括激活性受體和抑制性受體，這些受體通過識(shí)別靶細(xì)胞表面的配體，調(diào)節(jié)NK細(xì)胞的活性。當(dāng)激活性信號(hào)占優(yōu)勢(shì)時(shí)，NK細(xì)胞被激活，釋放穿孔素、顆粒酶等物質(zhì)，使靶細(xì)胞穿孔、凋亡；同時(shí)，NK細(xì)胞還能分泌多種細(xì)胞因子，如干擾素 - γ（IFN - γ）、腫瘤壞死因子 - α（TNF - α）等，調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)，增強(qiáng)機(jī)體的免疫防御功能。

三、NK細(xì)胞產(chǎn)品治療阿爾茨海默病的潛在機(jī)制 
1. 清除Aβ沉積：Aβ的異常聚集是AD發(fā)病的關(guān)鍵環(huán)節(jié)。研究發(fā)現(xiàn)，NK細(xì)胞可以通過表面的FcγRⅢA受體識(shí)別并結(jié)合被抗體包被的Aβ，進(jìn)而發(fā)揮細(xì)胞毒性作用，清除Aβ 。此外，NK細(xì)胞分泌的細(xì)胞因子IFN - γ能夠上調(diào)小膠質(zhì)細(xì)胞表面的FcγR表達(dá)，增強(qiáng)小膠質(zhì)細(xì)胞對(duì)Aβ的吞噬能力，間接促進(jìn)Aβ的清除。
2. 調(diào)節(jié)炎癥反應(yīng)：AD患者大腦中存在慢性炎癥反應(yīng)，炎癥因子的過度表達(dá)會(huì)加重神經(jīng)元的損傷。NK細(xì)胞具有免疫調(diào)節(jié)功能，能夠抑制促炎細(xì)胞因子如白細(xì)胞介素 - 6（IL - 6）、白細(xì)胞介素 - 1β（IL - 1β）的產(chǎn)生，同時(shí)促進(jìn)抗炎細(xì)胞因子如白細(xì)胞介素 - 10（IL - 10）的分泌，調(diào)節(jié)大腦內(nèi)的免疫微環(huán)境，減輕炎癥對(duì)神經(jīng)元的損傷 。
3. 促進(jìn)神經(jīng)元存活與再生：NK細(xì)胞分泌的神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子，如腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子（BDNF）、神經(jīng)生長(zhǎng)因子（NGF）等，對(duì)神經(jīng)元具有營(yíng)養(yǎng)和保護(hù)作用，能夠促進(jìn)神經(jīng)元的存活、生長(zhǎng)和分化，改善突觸功能，有助于受損神經(jīng)元的修復(fù)和再生。 

四、NK細(xì)胞產(chǎn)品治療阿爾茨海默病的研究進(jìn)展 
1. 動(dòng)物實(shí)驗(yàn)成果：在AD動(dòng)物模型研究中，NK細(xì)胞治療已取得令人鼓舞的結(jié)果。例如，將健康小鼠的NK細(xì)胞輸注到APP/PS1轉(zhuǎn)基因AD小鼠模型體內(nèi)，一段時(shí)間后，發(fā)現(xiàn)小鼠大腦中的Aβ斑塊數(shù)量減少，認(rèn)知功能得到改善。通過免疫組化分析顯示，小鼠大腦內(nèi)的炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)減輕，炎癥因子水平降低。同時(shí)，檢測(cè)到小鼠海馬區(qū)神經(jīng)元的突觸密度增加，提示NK細(xì)胞治療可能促進(jìn)了神經(jīng)元的修復(fù)和突觸再生 。
2. 臨床試驗(yàn)探索：目前，雖然NK細(xì)胞治療AD的大規(guī)模臨床試驗(yàn)較少，但已有一些初步的臨床研究。在一項(xiàng)小型臨床試驗(yàn)中，選取了輕度至中度AD患者，給予自體NK細(xì)胞回輸治療。治療后，部分患者的認(rèn)知功能評(píng)分有所改善，日常生活能力也有所提高。在安全性方面，未觀察到嚴(yán)重的不良反應(yīng)，僅有少數(shù)患者出現(xiàn)短暫低熱、乏力等輕微癥狀，可自行緩解 。然而，由于樣本量較小，觀察時(shí)間有限，仍需要大規(guī)模、多中心、隨機(jī)對(duì)照的臨床試驗(yàn)進(jìn)一步驗(yàn)證NK細(xì)胞產(chǎn)品治療AD的療效和安全性，確定最佳的治療方案，包括NK細(xì)胞的來源、劑量、輸注頻率等。

五、案例聚焦：SNK01臨床試驗(yàn)的突破性進(jìn)展
1、臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)與核心數(shù)據(jù)
NKGen Biotech開發(fā)的SNK01是一款非基因編輯的自體NK細(xì)胞療法，通過體外擴(kuò)增與激活增強(qiáng)其免疫活性。2023年，該公司在《Alzheimer's & Dementia》期刊發(fā)表了1期ASK-AD試驗(yàn)（NCT04678453）關(guān)鍵數(shù)據(jù)：
* 患者群體：納入20例輕至中度AD患者（年齡65-85歲，MMSE評(píng)分≥15），分為低劑量（1x10^9細(xì)胞）、中劑量（2x10^9細(xì)胞）和高劑量（4x10^9細(xì)胞）組。
* 療效指標(biāo)：
認(rèn)知功能改善：治療12周后，30%的患者ADCOMS評(píng)分較基線提升≥3分，其中2例中度AD患者轉(zhuǎn)為輕度AD（CDR-SB評(píng)分下降≥1分）；
生物標(biāo)志物變化：腦脊液（CSF）中磷酸化tau蛋白（pTau181）水平平均下降23%，Aβ42/40比值降低17%，神經(jīng)炎癥標(biāo)志物（如IL-1β、TNF-α）顯著減少；
安全性：未觀察到嚴(yán)重不良反應(yīng)，僅3例患者出現(xiàn)短暫性頭痛或疲勞，經(jīng)對(duì)癥處理后緩解。
長(zhǎng)期隨訪：末次給藥24周后，高劑量組仍有60%患者維持認(rèn)知穩(wěn)定，其中1例患者M(jìn)MSE評(píng)分提升4分，ADAS-Cog評(píng)分下降6分。
2、典型病例：患者A的改善歷程
* 背景：72歲女性，基線MMSE評(píng)分18分（中度AD），伴有記憶衰退、定向障礙及輕度抑郁。
* 治療過程：接受2次SNK01高劑量輸注（間隔4周），同時(shí)維持常規(guī)藥物治療。
* 療效：6個(gè)月后，家屬反饋患者日常生活能力顯著提升（可獨(dú)立完成購(gòu)物、烹飪），MMSE評(píng)分升至21分，腦PET成像顯示顳葉Aβ斑塊減少約15%。

六、其他NK細(xì)胞療法案例與機(jī)制探索
1、案例2：Caribou Biosciences的基因編輯NK細(xì)胞
* 技術(shù)特點(diǎn)：通過CRISPR-Cas9敲除NK細(xì)胞表面的PD-1受體，增強(qiáng)其抗腫瘤及抗炎活性。
* 臨床前數(shù)據(jù)：2022年《Science Translational Medicine》報(bào)道，在AD小鼠模型中，基因編輯NK細(xì)胞可穿透血腦屏障，清除Aβ斑塊并促進(jìn)小膠質(zhì)細(xì)胞向抗炎表型轉(zhuǎn)化，顯著改善認(rèn)知功能。
* 進(jìn)展：該公司已啟動(dòng)針對(duì)AD的1期臨床試驗(yàn)（NCT05468295），初步數(shù)據(jù)顯示NK細(xì)胞在人體內(nèi)的安全性和腦內(nèi)遷移能力。
2、案例3：NK細(xì)胞聯(lián)合療法的探索
* NK細(xì)胞+抗體偶聯(lián)藥物（Aβ靶向抗體）：一項(xiàng)由美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院（NIH）資助的體外研究顯示，NK細(xì)胞與Aβ抗體聯(lián)合使用可顯著增強(qiáng)對(duì)Aβ沉積細(xì)胞的殺傷效率（比單獨(dú)治療提高3-5倍）。
* NK細(xì)胞+免疫檢查點(diǎn)抑制劑：臨床前模型表明，PD-1抑制劑與NK細(xì)胞聯(lián)合治療可進(jìn)一步激活NK細(xì)胞，促進(jìn)神經(jīng)炎癥的清除。

七、面臨的挑戰(zhàn)與限制 
1. 治療效果的穩(wěn)定性：盡管在部分動(dòng)物實(shí)驗(yàn)和小規(guī)模臨床試驗(yàn)中觀察到NK細(xì)胞治療AD的積極效果，但治療效果的穩(wěn)定性有待提高。不同來源的NK細(xì)胞（如外周血、臍帶血、NK細(xì)胞系等）在生物學(xué)特性和治療效果上可能存在差異，且體內(nèi)復(fù)雜的微環(huán)境可能影響NK細(xì)胞的活性和功能，導(dǎo)致治療效果的波動(dòng)。如何優(yōu)化NK細(xì)胞的來源和制備方法，提高治療效果的穩(wěn)定性，是需要解決的問題。
2. 長(zhǎng)期安全性擔(dān)憂：雖然短期研究顯示NK細(xì)胞治療具有較好的安全性，但長(zhǎng)期安全性仍需進(jìn)一步觀察。NK細(xì)胞在體內(nèi)的長(zhǎng)期存活、分布和功能變化情況尚不明確，是否會(huì)引發(fā)遠(yuǎn)期不良反應(yīng)（如免疫反應(yīng)、自身免疫性疾病等）也有待長(zhǎng)期隨訪驗(yàn)證。此外，多次輸注NK細(xì)胞是否會(huì)導(dǎo)致機(jī)體免疫耐受，影響治療效果，也需要深入研究。
3. 作用機(jī)制的深入理解：雖然目前對(duì)NK細(xì)胞治療AD的潛在機(jī)制有了一定認(rèn)識(shí)，但仍有許多未知之處。例如，NK細(xì)胞與大腦內(nèi)神經(jīng)細(xì)胞、免疫細(xì)胞之間的相互作用細(xì)節(jié)尚未完全明確，NK細(xì)胞調(diào)節(jié)神經(jīng)炎癥和促進(jìn)神經(jīng)再生的具體分子機(jī)制還需進(jìn)一步研究。深入理解這些機(jī)制，有助于優(yōu)化治療方案，提高治療效果。

八、未來展望 
NK細(xì)胞產(chǎn)品治療阿爾茨海默病作為一種新興的治療策略，為AD患者帶來了新的希望。其獨(dú)特的免疫調(diào)節(jié)和神經(jīng)保護(hù)作用為AD的治療提供了新的思路。盡管目前面臨諸多挑戰(zhàn)，但隨著對(duì)NK細(xì)胞生物學(xué)特性的深入了解、細(xì)胞治療技術(shù)的不斷發(fā)展以及臨床研究的逐步推進(jìn)，有望克服這些困難。未來，通過開展大規(guī)模、高質(zhì)量的臨床試驗(yàn)，明確NK細(xì)胞治療AD的最佳方案；深入研究作用機(jī)制，優(yōu)化NK細(xì)胞產(chǎn)品的設(shè)計(jì)和制備；加強(qiáng)安全性監(jiān)測(cè)，確保治療的長(zhǎng)期安全性，NK細(xì)胞產(chǎn)品有望成為阿爾茨海默病治療的重要手段，為改善AD患者的生活質(zhì)量和預(yù)后做出貢獻(xiàn)。
 
埃澤思生物公司
埃澤思生物（ Applied Cell）總部位于上海，專注于細(xì)胞治療、再生醫(yī)學(xué)等相關(guān)領(lǐng)域上游產(chǎn)品的研發(fā)與生產(chǎn)，公司產(chǎn)品在細(xì)胞與基因治療、細(xì)胞樣本存儲(chǔ)，藥物發(fā)現(xiàn)，科學(xué)研究等領(lǐng)域有廣泛應(yīng)用。