環(huán)肽在生物醫(yī)學(xué)中具有諸多應(yīng)用,而且許多具有生物活性的天然多肽都是環(huán)狀多肽。由于環(huán)肽往往比線性肽更具有剛性,因此它們對消化系統(tǒng)具有極強的抵抗力,可以在消化道中存活,并且對靶受體表現(xiàn)出更強的親和力[1]。環(huán)化是合成環(huán)狀多肽最直接的途徑,尤其對于結(jié)構(gòu)骨架較大的多肽。根據(jù)環(huán)化方式可以分為側(cè)鏈-側(cè)鏈式、終端-側(cè)鏈式、終端-終端式(頭尾相連式)。

1.側(cè)鏈-側(cè)鏈式(sidechain-to-sidechain)
側(cè)鏈-側(cè)鏈式環(huán)化最常見類型是半胱氨酸殘基間的二硫橋接,引入這種環(huán)化的方法是通過一對半胱氨酸殘基脫保護然后氧化構(gòu)成二硫鍵[2]。通過選擇性地移除巰基保護基可以實現(xiàn)多環(huán)的合成。環(huán)化既可以在解離后的溶劑里完成,也可以在解離前的樹脂上完成。由于樹脂上的多肽不易形成可環(huán)化的構(gòu)象,因此在樹脂上環(huán)化可能要比在溶劑中環(huán)化低效。側(cè)鏈-側(cè)鏈式環(huán)化的另一種類型是在門冬氨酸或谷氨酸殘基與基礎(chǔ)氨基酸之間形成酰胺結(jié)構(gòu),它要求多肽無論是在樹脂上還是解離后,側(cè)鏈保護基都必須能夠選擇性移除。第三種側(cè)鏈-側(cè)鏈式環(huán)化是通過酪氨酸或?qū)αu基苯甘氨酸形成聯(lián)苯醚。天然產(chǎn)物中這種類型的環(huán)化只在微生物產(chǎn)物中存在,而且環(huán)化產(chǎn)物往往具有潛在藥物價值。制備這些化合物需要獨特的反應(yīng)條件,因此不常用于常規(guī)多肽的合成。
2.終端-側(cè)鏈式(terminal-to-sidechain)
終端-側(cè)鏈式環(huán)化通常涉及C末端與賴氨酸或鳥氨酸側(cè)鏈的氨基,或者N末端與門冬氨酸或谷氨酸側(cè)鏈。還有一些多肽環(huán)化是通過末端C與絲氨酸或蘇氨酸側(cè)鏈形成醚鍵而構(gòu)成。
3.終端-終端式或頭尾相連式(head-to-tail)
鏈狀多肽可以在溶劑中環(huán)化或者固定在樹脂上通過側(cè)鏈環(huán)化。在溶劑中環(huán)化應(yīng)該用低濃度的多肽以避免多肽的低聚反應(yīng)。頭尾相連式合成環(huán)狀多肽的產(chǎn)率取決于鏈狀多肽的序列。因此,在大規(guī)模制備環(huán)狀多肽前,首先應(yīng)該創(chuàng)建可能的鏈狀先導(dǎo)多肽庫,然后進行環(huán)化以尋找能達到最佳結(jié)果的序列。
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